吡虫啉的清洁合成工艺

杜友兴，何 立

(上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331)

吡虫啉是由德国拜耳和日本特殊农药株式会社于1984年共同开发并推向市场的新烟碱类杀虫剂，通用名为imidacloprid，化学名称是1-(6-氯-3-吡啶甲基)-N-硝基咪唑-2-亚胺。吡虫啉具有广谱、高效、低毒和低残留等特点，并有触杀、胃毒和内吸等多重作用，主要用于刺吸式口器害虫的防治[1]。近年吡虫啉全球年销售额达10亿美元，位居杀虫剂销售额榜首，在全球植保行业中占据非常重要的地位。因此，研究吡虫啉的清洁生产工艺有着重要意义。

吡虫啉的主要合成路线有4种：①直接缩合法：陆阳等[2]以碳酸钾作缚酸剂，氯化铯作催化剂，2-氯-5-氯甲基吡啶和 2-硝基亚氨基咪唑烷在乙腈溶剂中反应制备吡虫啉，产率93.7%，纯度95.3%。该方法产物纯度低且提纯难度大，再加之对原料的纯度要求高，所用催化剂成本也不低，导致其工业化成本高。目前国内很少有厂家采用。②消化法[3]：首先 2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺发生亲核反应，然后和溴化氰发生闭环反应，最后在硝酸和硫酸的混酸体系中消化得到吡虫啉。该方法使用大量浓硫酸和硝酸，以及剧毒的溴化氰，“三废”污染严重，潜在危险大。目前国内也很少有厂家采用。③硝基胍法：郑亚清等[4]以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，首先和乙二胺发生亲核反应，再与硝基胍成环得到吡虫啉，反应总收率 78.0%。该方法原料易得，反应条件温和，反应较为简单，但存在反应收率低的问题。④串联反应：章瑛等[5]以2-氯-5-氯甲基吡啶、无水乙二胺和硝基胍为原料，运用串联反应方法合成了吡虫啉，产率93.7%，纯度95.3%。该方法原料易得，并且反应较为简单，操作方便，但使用乙腈作为反应溶剂，反应后处理较为繁琐，成本较高。

本文在串联反应方法的基础上，对溶剂体系进行了筛选，以更经济和更安全的二氯乙烷代替了价格较高、毒性较大的乙腈，并实现了二氯乙烷的套用，水相可以回收氯化钾。改进后的工艺操作方便，成本降低，绿色环保，符合国家对环保的要求，具有工业生产前景。具体合成路线见图1。

图1 吡虫啉合成反应方程式

1 试验部分

1.1 主要试剂与仪器

2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)，江苏威耳化工有限公司，外标含量 96.1%；硝基胍，上海达瑞精细化学品有限公司，含量 98.0%；其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经过处理直接使用。

安捷伦 1200系列液相色谱仪，美国安捷伦公司；安捷伦1200/6220液相色谱-质谱联用仪，美国安捷伦公司；Advance DMX400型核磁共振仪，德国Bruker公司，TMS为内标；MP70熔点仪系统，梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司；S312-120W数显电动搅拌器，上海羌强实业发展有限公司。

1.2 试验方法

在装有机械搅拌棒、冷凝器、温度计和通入N2的3 L四口烧瓶中加入240.4 g (4.0 mol) 无水乙二胺、104.1 g (1.0 mol) 硝基胍、300.0 g二氯乙烷和3.3 g四丁基溴化铵，滴加10%的浓盐酸474.5 g (1.3 mol)，搅拌下于60 ℃缓慢滴加162.1 g (1.0 mol) 2-氯-5-氯甲基吡啶的二氯乙烷溶液(400.0 g)。滴加完毕，用液相色谱仪跟踪检测至反应结束(约2.0 h)。分批加入碳酸钾固体中和至体系pH=6～7，趁热过滤，分液，得到下层有机相和上层水相。水相用200.0 g二氯乙烷萃取1次。合并有机相，常压脱溶回收二氯甲烷400.0 g，剩余物冷却至0℃，保温0.5 h，抽滤得到吡虫啉固体，80 ℃鼓风干燥得到类白色固体242.5 g，收率95.2%，含量99.2%。分析数据：m.p. 144.9 ℃，(文献[6]值：143～144 ℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.05 (d,J=8.1 Hz, 1H) , 7.34 ( d,J=8.2 Hz, 1H), 4.65( s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.81 (t,J=9.0 Hz,2H) , 2.77 (t,J=9.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H)；13C-NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ: 167.4, 150.4, 149.6, 138.4,131.4, 123.5, 82.6, 58.6, 52.0, 42.7；LC-MS，m/z(%)：254.06 (100%)。

2 结果与讨论

2.1 单因素试验确定反应工艺条件

2.1.1 溶剂的选择

不同的溶剂对原料和产品的溶解性不同，从而会影响到反应的活性。溶剂的选择要同时考虑原料2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)和硝基胍。CCMP可溶于大多数的有机溶剂而不溶于水等质子溶剂，而硝基胍极性较大，易溶解于水和极性质子溶剂。乙二胺与CCMP反应合成N-(2-氯-5-吡啶甲基)乙二胺，而后与硝基胍在盐酸溶液中成环生成吡虫啉，两步反应均为SN2亲核取代反应，反应向着极性弱的方向进行时，溶剂的极性增大不利于该反应速率增加。由于反应过程中要滴加10%的盐酸，因此，反应体系实际是溶剂与水的混合溶剂体系。

固定反应温度60 ℃，反应时间2.0 h，nCCMP∶n乙二胺∶nHCl=1.0∶4.0∶1.3，考察了乙腈-水、乙醇-水、丙酮-水、二氯甲烷-水和二氯乙烷-水 5种溶剂体系对反应产率的影响，结果见表1。

表1 溶剂对收率的影响

从表1可见，二氯乙烷-水体系反应收率最高，其次是乙腈-水体系，收率最低的是丙酮-水体系。因此，选择二氯乙烷作为反应溶剂。

2.1.2 原料配比的确定

对于串联法合成吡虫啉的工艺而言，碱性条件对CCMP和乙二胺的反应有利，酸性条件对N-(2-氯-5-吡啶甲基) 乙二胺与硝基胍的反应有利。由于串联反应是在同一 pH环境下发生，因此，体系的pH是影响反应收率的重要因素。

通过加入过量乙二胺促使反应向右移动，以保证原料CCMP反应完全。通过改变滴加盐酸的量来调整体系的pH，以保证成环反应完全。试验条件同1.2节，通过改变乙二胺和盐酸的用量，考察了nCCMP∶n乙二胺∶nHC对反应收率的影响，结果见表2。

表2 原料配比对产率的影响

从表2数据可知，反应收率随乙二胺用量增加而增加，而随盐酸用量增加呈现先增加后降低的趋势。当nCCMP∶n乙二胺=1.0∶4.0和1.0∶5.0时，反应收率相差不大，考虑到经济因素，选择nCCMP∶n乙二胺=1.0∶4.0。因此，最佳的原料配比为nccmp∶n乙二胺∶nHCl=1.0∶4.0∶1.3。

按照nccmp∶n乙二胺∶nHCl=1.0∶4.0∶1.3 的原料配比进行了 3次平行试验，收率分别为 95.2%、95.1%、95.3%，平均收率为95.2%。

2.1.3 反应温度的确定

反应温度对反应速率有显著影响，温度升高会使反应速率提高，但同时也会导致更多副反应发生。试验条件同 1.2节，通过改变反应温度，考察了其对反应收率的影响，结果见图2。

从图2可知，随着温度的升高反应速率提高，吡虫啉的收率也随之增加，当温度为60 ℃时，吡虫啉的收率达到最大值为95.2%。继续升高温度，副产物随着增加，吡虫啉的收率下降。故选择60 ℃作为最佳反应温度。

图2 反应温度对收率的影响

2.1.4 反应时间的确定

反应时间的控制对反应也非常重要，反应时间短，反应不完全；反应时间太长，则容易生成更多的副产物。试验条件同1.2节，通过改变反应时间，考察了其对反应收率的影响，结果见图3。

图3 反应时间对收率的影响

从图3可知，随着反应时间的延长，反应收率也随之增加，直至反应时间为 2.0 h时，收率达到95.2%。继续延长反应时间，反应收率基本保持恒定。故选择2.0 h作为最佳反应时间。

2.2 含盐水相的处理

反应结束后用碳酸钾中和后分液得到的水相，主要成分有氯化钾、碳酸钾、碳酸氢钾及少量焦油。首先将该水相用浓盐酸中和，将碳酸钾和碳酸氢钾全部转化为氯化钾。将该氯化钾溶液冷却至0 ℃，过滤，得到灰白色滤饼，此即为氯化钾粗品。为使回收氯化钾的质量达到工业副产品质量要求，将氯化钾粗品采用不同的溶剂处理，结果见表3。

表3 处理溶剂对氯化钾盐质量的影响

采用不同的有机溶剂对氯化钾粗品进行后处理，得到氯化钾的含量、收率和外观不同。由于甲醇价格便宜、处理收率略高且处理所得氯化钾外观较好，故选择甲醇作为处理溶剂。

3 结 论

遵循“清洁生产、绿色工艺”的理念，利用串联反应合成了吡虫啉，改进了反应溶剂，以二氯乙烷替代价格较高的乙腈，并对废水处理回收得到副产品氯化钾。

通过单因素试验考察了溶剂、原料配比、反应温度以及反应时间对吡虫啉收率的影响，得到合成吡虫啉的优化条件：二氯乙烷为溶剂，2-氯-5-氯甲基吡啶、乙二胺和盐酸的物质的量之比为1.0∶4.0∶1.3，反应温度60 ℃，反应时间2.0 h。在此优化条件下，反应产率95.2%，产品含量99.2%。

与其他方法相比，串联法合成吡虫啉具有操作简单，耗时短，反应条件温和的优势，具有工业化生产前景。