CRRT成功抢救重度二甲双胍相关乳酸酸中毒2例并文献复习＊

龚琳捷 张松

二甲双胍是目前世界上使用最广泛的降糖药，是治疗2型糖尿病的一线药物，在使用过程中被广泛认为是安全的[1]。二甲双胍相关乳酸酸中毒（MALA，Metformin-associated lactic acidosis） 有 着极低的发病率和较高的病死率[2]，在服用二甲双胍的患者中，每年发生率0.03%～0.09%，约占整个ICU住院患者的1%，而病死率却高达30%～50%[2-3]。近年来，随着连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的发展，该技术已运用到MALA的治疗中，并大大降低了其死亡率，在此报道2例本院近期使用CRRT救治重度MALA的案例，并结合相关文献讨论其可能的发病机制及CRRT对其诊治的优势。

1 临床资料

病例1，老年男性，72岁，因“恶心、呕吐2 d以上”入院。既往有“糖尿病”病史，长期口服“二甲双胍”降糖治疗，血糖控制情况不详。入院查体：T 36.6 ℃，P 94次/min，R 20次/min，BP 84/51 mmHg，神志嗜睡，双侧瞳孔等大等圆，光反射迟钝。四肢肢端冰凉，双下肢可见花斑形成。血气分析：pH 6.82，K+6.10 mmol/L，2.50 mmol/L，碱剩余（BE）-32.40 mmol/L，阴离子间隙（AG）39.80 mmol/L。血常规：白细胞计数（WBC）25.90×109/L，血红蛋白（Hb）114.00 g/L。乳酸（LAC）18.50 mmol/L。β-羟丁酸：6.34 mmol/L。血酮：0.39 mmol/L。肾功能：尿素（Ur）37.90 mmol/L，尿酸（UA）982.80 μmol/L，肌 酐（Cr）1 306.20 μmol/L，葡萄糖（Glu）21.01 mmol/L。初步诊断：（1）休克原因：①低血容量性？②心源性？（2）代谢性酸中毒（重度）并高钾血症；（3）糖尿病；（4）急性肾功能衰竭。入院后予抗感染、清除炎症介质、血管活性药物维持循环、维持水电解质平衡等内科治疗，但患者重度MALA，血钾进行性上升，且合并肾功能不全，予床旁置血透管行CRRT治疗，采用连续性静脉血液透析滤过（CVVHDF）模式，予清除乳酸，改善肾功能，由于患者血压偏低，选择暂不脱水。CRRT治疗3 d后复查血气分析：pH 7.49，18.00 mmol/L，LAC 1.40 mmol/L，Cr 485.00 μmol/L。目前酸中毒得以纠正，经治疗后患者病情平稳出院。

病例2，老年女性，73岁，因“意识模糊3 h以上”入院。既往有“糖尿病”病史，长期口服“二甲双胍”降糖治疗，平素血糖控制欠佳；入院前8个月于本院明确诊断为“慢性肾功能衰竭CKD 5期糖尿病肾病”，并开始规律血透，同时嘱患者停用二甲双胍，调整为胰岛素降糖治疗，患者出院后自行口服“二甲双胍”降糖。入院查体：T 36.1 ℃，P 80次 /min，R 34次 /min，BP 122/44 mmHg，神志模糊，反应迟钝，双侧瞳孔等大等圆，光反射稍迟钝，深大呼吸。格拉斯哥昏迷（GCS）评分：11分，睁眼3分，言语4分，运动4分。血常规：WBC 17.70×109/L，Hb 112.00 g/L。肾功能：Ur 16.20 mmol/L，UA 512.30 μmol/L，Cr 896.00 μmol/L，Glu 3.95 mmol/L。血气分析：pH 6.67，K+5.60 μmol/L，1.20 mmol/L，BE -36.10 mmol/L，AG 46.80 mmol/L。LAC：25.60 mmol/L。血酮：0.28 mmol/L。初步诊断：（1）意识障碍；（2）代谢性酸中毒（重度）；（3）高钾血症；（4）慢性肾功能衰竭；（5）高血压；（6）糖尿病。入院后予心电监护、吸氧、碳酸氢钠纠酸、多巴胺升压、补液等对症支持治疗，患者意识障碍进一步加重，呼之不应，血压进行性下降，后转入NICU进一步治疗。患者于NICU行全脑血管造影排除脑血管病变，再次查体神志昏迷，GCS评分：6分，睁眼2分，言语1分，运动3分。患者目前多器官功能衰竭，严重酸中毒，予床旁置血透管行CRRT治疗，采用CVVHDF模式，调整内环境，透析6 h后复查血气分析：pH 7.04，K+3.76 μmol/L，13.20 mmol/L，BE -16.90 mmol/L，LAC：10.20 mmol/L。Cr：480.70 μmol/L。患者经过CRRT治疗后酸中毒、肾功能较入院时有所改善，但患者仍有意识障碍，经后续治疗病情稍好转后出院。

2 讨论

二甲双胍应用临床多年，因其半衰期短，罕见引起乳酸大量堆积，不正确地使用二甲双胍，可能会致MALA，Uusalo等[4]研究，使用CRRT可以通过2～3 d达到安全、有效治疗MALA的目的。当临床上患者出现重度MALA或酸中毒水平持续升高时，应该及时采用CRRT或血液透析治疗，以清除血浆乳酸水平，早期恢复肾功能[5]。

以上2例均为2型糖尿病患者，血酮体均未升高，排除其他原因所致的MALA，两例患者实验室检查均满足以下条件：血乳酸＞5 mmol/L，pH＜7.2，＜22 mmol/L，既往有二甲双胍服用史，符合MALA诊断标准[5]。MALA的临床表现多以消化道症状为主，表现为腹痛、腹泻及恶心呕吐等，血气分析提示代谢性酸中毒，也可以乏力、心律失常、意识异常或休克等为首发表现，起病隐匿[6]。

第1例患者出现反复呕吐和腹泻，体液的丢失引起的肾前性急性肾功能衰竭和短暂低血压，肾功能急性损害继而引起高钾，加重了乳酸的堆积，体内的二甲双胍也无法及时从近端小管中排出，随着肌酐清除率的下降，血肌酐水平逐渐升高。短暂性低血压迅速响应了体液系统，但由于负性肌力作用和酸中毒引起的全身血管阻力增加，血压无法通过自身调控而上升，此时需要给予升压药，例如多巴胺，不可使用收缩血管的肾上腺素或去甲肾上腺素，因为其减少肾脏及肝脏的血流量加重体内酸的累积。同时给予CRRT，虽然文献[7]证明CRRT对二甲双胍的清除率低于常规血液透析中通常报道的清除率，但患者血流动力学不稳定，还应考虑CRRT[8]。国外学者指出，当动脉血pH＜7时，二甲双胍引起的乳酸酸中毒比其他原因引起的酸中毒存活率高50%，就是由于可以积极通过肾脏替代疗法进行干预[9]。

第2例患者因存在慢性肾脏病（CKD）的基础，未遵医嘱自行服用二甲双胍，最终导致MALA。多年来，不断有新的临床研究进一步确认二甲双胍在CKD中的安全性，在预估肾小球滤过率（eGFR）大于30 ml/（min·1.73 m2）的糖尿病患者中支持谨慎使用二甲双胍，安全剂量为1 000 mg/d[10-11]。相继有研究称，推测二甲双胍可安全用于CKD 3期，但用于CKD 4期或CKD 5期患者时需密切监测血浆乳酸[12]。本例患者处于尿毒症期，服用二甲双胍后发生乳酸酸中毒风险极高，且乳酸堆积引起MALA是缺血缺氧性脑病和脑损伤的病理基础，可导致脑细胞不可逆损伤[13]。患者经CRRT治疗6 h后仍然处于昏迷状态，考虑CRRT治疗时间短，且患者高龄，基础疾病多，大脑功能受损难以恢复。CRRT是通过静脉血管通道的建立，采用体外循环血液净化技术将血液中的水分和溶质进行有效清除的治疗方式，是当今急危重症患者的主要治疗措施之一[14]。

CRRT主要的治疗模式有：连续静脉血液滤过（CVVH）、连续静脉血液透析（CVVHD）、CVVHDF及动静脉连续缓慢滤过（SCUF），这几项技术也称CRRT的中心技术。根据MALA患者的特点，采用CRRT治疗的优越性主要有以下几点：（1）提高乳酸清除率。CRRT每天24 h连续进行体外血液净化治疗，用以替代受损的肾脏功能。乳酸为小分子溶质，在CRRT中通过对流机制可有效提高乳酸清除率；（2）二甲双胍大量渗入细胞内，CRRT可以最长时间最大限度地将其清除，平均每小时清除率达到（2.4±0.9）%；（3）稳定内环境平衡[15]。MALA患者大多数存在不同程度的循环衰竭。CRRT可以持续清除有害因素，尽可能保持患者内环境稳态，避免大量有害因素如血pH值变化、电解质紊乱的刺激，造成血流动力学不稳定。本文中第1例患者经CRRT抢救治疗后最终血乳酸水平、pH值恢复正常，生命体征稳定，病愈出院。第2例患者虽抢救后意识仍有障碍，但经CRRT治疗后酸中毒得到明显改善。

MALA患者预后差，病死率高，尽早诊断并进行CRRT治疗效果显著。目前，对于合并其他慢性疾病的2型糖尿病患者，安全使用二甲双胍仍然存在争议，因此，对长期口服二甲双胍的患者进行临床教育对于避免二甲双胍相关的乳酸酸中毒至关重要，临床医生用药前应先评估患者病情，告诫并规范患者用药剂量。对于CKD的患者必须使用二甲双胍时需满足eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）时才给予最小剂量，并定期监测eGFR和血浆乳酸水平，以提高患者用药安全。