超量右美沙芬致持续严重精神障碍1 例

刘合懿，张治华，章兴鑫，郭沈昌

（广州白云心理医院心理科，广东 广州 510440）

右美沙芬为中枢性镇咳药，其通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。在过量服用时，会出现欣快感、醉酒感，如高度兴奋、感觉异常、幻视幻听等；若继续加大服用量，则会出现抑制表现，如反应及定向力减弱、嗜睡、昏迷、呼吸抑制甚至死亡。目前右美沙芬中毒后尚无特效药物治疗，只能通过促进药物排泄及对症治疗。我院收治1 例超量右美沙芬致持续严重精神障碍的患者，经治疗后好转出院，现将病例报道如下，以期引起临床重视。

1 临床资料

1.1 病史和检查

患者邱某，男性，18 岁，因“口服右美沙芬片12片后出现兴奋、话多、冲动行为4 天”于2020 年10 月31 日就诊于广州白云心理医院。患者自述于2020 年1月，因周边不少朋友心情不好时都在服用右美沙芬，配合可乐饮料可缓解心情压抑，于是在自己心情低落时多次服用，开始一次吃3～4 片，渐渐增至5～6 片/次，服后4～5 h 情绪改善。入院四天前，因心情不好，一次性口服右美沙芬片12 片后在未发现明显心理和躯体疾病诱因的情况下而突然出现兴奋话多、冲动行为，因用石头砸路过的车，把大石头搬到路中央，由公安人员带其强制入院。体格检查：T：36.5℃，P：108 次/min，R：20 次/min，BP：117/86mmHg。营养中等，急性病容，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反应灵敏，心肺腹部未见异常，生理反射存在，病理反射未引出。精神检查：患者意识尚清晰，衣着整齐，年貌相符，定向力准确，接触主动，问答切题，粗测智力，理解力尚正常。注意力不集中，交谈时其眼神飘忽，左顾右盼，眉飞色舞，说话滔滔不绝，语速快，难以打断。交流中引出幻视：凭空看见神仙和去世的人；引出夸大妄想：称自己是老大，要带手下兄弟们杀光美国人；引出被害妄想：称有人要害他。情绪高涨易激惹，不顺其意就大发脾气，有伤人、毁物等冲动行为，自知力不全。对自己的言语行为缺乏正确认识。实验室检查：入院后立即行各项检查，尿液毒品六项定性检测：吗啡、冰毒、K 粉、摇头丸、大麻、可卡因均为阴性。三大常规正常，心肌激酶检测：CK 655.3 U/L；肝肾功能：总胆红素20.7μmol/L，直接胆红素9μmol/L，尿酸582μmol/L。辅助检查：头颅MRI 平扫未见明显异常；心电图EEG：窦性心动过速（105 次/min），非特异性ST 段抬高（Ⅱ、avF、V6）；影像科报告：胸部正侧位未见异常；超声波：肝胆脾胰腹部未见异常。广州华银检测机构毛发检测报告：未检查出甲基苯丙胺、苯丙胺、可待因、δ-单元乙酰吗啡、mDNA（3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺）、DMA（3，4-亚甲基二氧基苯丙胺）、苯甲酰爱康宁、可卡因、氯胺酮去甲氯胺酮成分。

1.2 诊疗经过

患者入院后予以氟哌啶醇肌注10 mg，2 次/d，安定静滴15 mg/d，以控制躁动、冲动行为，并予以保护性约束，但患者口中仍滔滔不绝，晚上不睡。治疗2～3天后效果不佳，患者仍吵闹不安，不配合注射，后改为口服药，口服大剂量氟哌啶醇，最高量达24 mg/d，病情一度减轻，但发现患者有明显锥体外系反应，遂停用氟哌啶醇，加用奥氮平，患者又出现兴奋冲动，踢坏办公室门，凭空听到有人说话的声音，尤其是夜间更加明显。随后加用丙戊酸钠（最高血药浓度148.99 μg/ml），并重新加用氟哌啶醇，直到2020 年11月26 日患者才较为配合。由于丙戊酸钠浓度过高，停用后病情又反复。于2020 年12 月8 日主任医师会诊，患者兴奋躁动已有所减轻，对答尚切题，自诉服用右美沙芬的经过，会诊医师认为此患者为急性起病，考虑以下四种疾病：脑炎、急性心理应激状态、急性躁狂发作和兴奋剂中毒，目前前三种可排除。会诊诊断右美沙芬所致精神和行为障碍，建议继续服用丙戊酸钠1.0 g/d，同时加用喹硫平（最大量600 mg/d）及心理治疗（1 次/周），病情逐渐好转，解除约束，于2020 年12 月10 日出院。出院时仍有些兴奋话多，但情绪较平稳，继续服用小剂量氟哌啶醇和喹硫平等药物。2021 年3 月10 日电话随访，患者出院1 个月后停药，目前行为正常，已到外地打工。

2 讨论

2.1 右美沙芬（Dextromethorphan，DM）的药理作用

DM 此前只用于止咳，其是通过抑制延髓咳嗽中枢起到镇咳作用。近年研究发现DM 是一种低亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂。作为非处方药（OTC），其在常规治疗剂量下（60 ～120 mg/d 分次服用）不显示中枢药理毒性作用（如痛觉丧失，呼吸抑制，成瘾性等），但在高剂量下（标准剂量的5～10 倍）可表现出类似于其他NMDA 受体抑制剂（如氯胺酮，苯环利定等）的作用。研究表明[1，2]，DM 具有抗癫痫及神经保护作用，其可通过与5-HT 转运体受体调节5-HT 水平，促进5-HT 的释放及抑制再吸收。DM 还可以与去甲肾上腺素转运体（norepinephrine transporter，NET）弱结合，具有调节去甲肾上腺素（NE）再摄取能力。此外，DM 还可以通过与σ-1 受体结合，进而降低NMDA 受体的活性。DM 成人一次剂量为10～30 mg（现用DM 每片为15 mg），研究发现[3]，要想获得类似苯环己哌啶（又名天使粉）的致幻效果，一次服用要超过120 mg 或者20 mg/kg，故DM 在常规治疗剂量下不良反应较少，只有在超大剂量使用可发生兴奋、精神紊乱、呼吸抑制和共济失调等不良反应。

2.2 DM 的药代动力学

DM 主要经肝脏代谢，代谢物和少量原型经肾脏排出。DM 口服后血液浓度在2～2.5 h 可达峰值，大约有33%～80%可穿过血脑屏障进入脑脊液内，这就可以解释在服用DM 不到6 h 就可以使人情绪提高。DM在人体内分为慢代谢型（slow metabolizers）、中速代谢型（intermediate metabolizers）、快速代谢型（fast metabolizers）三类。据报道[3]，欧洲白种人慢代谢者发生率为5%～10%，我国汉族为0.76%。

2.3 案例分析

该案例患者急起兴奋紊乱，大吵大闹，易激惹，用石头砸路过汽车，把石头扔到路中央等冲动行为，且连着4 天夜里不睡觉，未感疲倦，精神检查时发现有夸大妄想、被害妄想以及幻视、幻听等症状，情绪明显高涨，说话滔滔不绝。患者经过服用大剂量氟哌啶醇和情绪稳定剂后，病情略有减轻，但药物减少后又出现兴奋话多，幻听等症状。从10 月26 日起病到11 月26 日病情才逐渐好转，长期处于兴奋躁动、话多、情绪高涨的状态中，期间仅有2～3 天略有好转，反复发作，直到12 月10日（即发病后44 天）患者兴奋冲动、幻觉和妄想症状消失，自知力恢复，知道自己是因为长期服用右美沙芬加上入院前4 天大剂量服药造成精神失常。造成病程严重、病程如此长可能与以下因素有关：长期服用，超过9 个月，药量后来有所增加，病前一次性服用较大量的药物。张小波[4]报道了2 例反复口服右美沙芬致药物成瘾案例，患者每天口服右美沙芬12 片，分2～3 次服，服后精神好，思维活跃。服用DM/奎尼丁或DM单药给药剂量加倍，可在1～2 天内获得情绪改善。另外，该病人为何出现上述严重情况，除药物本身能增加体内的NE、5HT 和DA 外，可能还与药物代谢类型有关。该患者可能属于DM 的慢代谢型，致使药物在体内滞留较久，加之肝功能损害，使DM 降解减慢；实验室检查胆红素和心肌酶增高，说明其实际上反复应用DM 用量较大，除造成心肝损伤外，还存在药物依赖，故在其症状中也存在戒断症状[5]。此外，患者将DM 与可乐同时服用，因可乐中有咖啡因，能增加大脑的兴奋作用，进而对加重病情也起了某些促进作用。

2.4 DM 的检测及建议

检测DM 需要采用液相色谱—质谱联用仪（LC—MS/MS）或高效液相色谱仪，因本院条件有限未进行DM 的检测，联系某些独立实验室，因标本太少，故也未开展此项检测。鉴于一部分情绪不好的青年人中长期和超量使用DM，但因未做DM 的血、尿检测而不能及早诊断和治疗，造成药物中毒、依赖和戒断症状出现时找不到原因。因DM 除了有止咳作用外，还应用于中枢神经系统的其他疾病，因此建议独立实验室开展DM血、尿浓度的检测，以了解其用药后的血药浓度和代谢类型。另外，建议把DM 从非处方药改为处方药，以防止药物滥用造成的不良后果。