生物制剂在炎症性肠病治疗中的应用与展望

张 涛，苏晓兰，毛心勇，刘 倩，吴宝麒，宋耿青，魏 玮

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)是一种非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s Disease，CD)。IBD具有慢性病程、反复发作、治愈难度大等特点，很大程度上降低了患者的生活质量。近20年来，西方发达国家IBD的发病率最高可达29.3/10万，患病率最高为505/10万，亚洲地区多数国家IBD发病率和患病率虽远低于欧美国家，但却逐年上升[1]。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂等。生物制剂是基础研究成果转化为临床治疗手段的具体体现，其针对黏膜免疫的不同靶点发挥靶向性治疗作用，在诱导和维持临床缓解，促进黏膜愈合方面疗效肯定，本文就目前已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的7种生物制剂在IBD治疗中的应用现状和前景简述如下。

1 生物制剂发挥作用的理论基础

目前多数学者认为IBD的发病为感染、饮食、环境、精神心理等因素作用于遗传易感者，在肠道菌群的参与下，启动了肠道免疫和非免疫系统，使肠道黏膜对抗原呈高敏状态，免疫调节功能紊乱，最终导致肠黏膜细胞慢性炎症和组织细胞持久损伤且难以自限，而在这一过程中细胞因子和炎症介质间的相互作用扮演着重要角色。可见免疫因素在IBD发病和持续发展中起重要作用，IBD涉及到的免疫因素包括T细胞、细胞因子和自身抗体等，其中T细胞又包括辅助性T细胞(Helper T Cell，ThCell)、调节性T细胞(Regulatory Cell，Treg)，CD的发病与Th1和Th17细胞有关,而UC则与Th2细胞关系密切[2]。Treg细胞在UC和CD的免疫环节均有参与。细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质。其中IL-1,IL-2与UC的发病相关，IL-6与CD的关系更加密切，而IL-23、TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-35、TGF-β与UC和CD的发病均有关[3]。因此，有针对性阻断免疫炎症过程关键细胞因子，可能是从根本上改善IBD肠道炎症的一种治疗方案。近年来,随着生物工程技术的迅速发展,大量生物制剂被开发，逐渐涵盖肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)、白细胞介素、细胞黏附分子、粒细胞集落刺激因子、表皮生长因子以及CD3表面抗原、Janus激酶等。从不同途径干预IBD的免疫炎症反应，有望从根本上改变IBD疾病进程。

2 生物制剂的疗效

2.1 肿瘤坏死因子抑制剂 TNF-α是介导肠道炎症的重要细胞因子，TNF及其受体在IBD的慢性炎症过程中均发挥着重要的作用，阻断TNF-α的作用途径或许是缓解肠道炎症的关键环节。目前，已被FDA批准用于治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。

相关Meta分析[4]已证明，阿达木单抗和英夫利昔单抗可诱导CD患者症状缓解，疗效优于安慰剂组，而4项使用赛妥珠单抗治疗CD的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)在诱导缓解方面均未优于安慰剂组RR=0.95(95%CI：0.90～1.01)。一项荟萃分析显示[5]，英夫利昔单抗在诱导UC临床应答方面优于传统疗法，阿达木单抗在诱导UC临床缓解和临床应答方面均优于传统疗法(P<0.05)。比较不同抗TNF-α抗体治疗中、重度UC的疗效，发现在诱导和维持临床缓解方面，英夫利昔单抗和戈利木单抗疗效相当，但均优于阿达木单抗[6]。而对于英夫利昔单抗、阿达木单抗治疗失应答的CD患者却对赛妥珠单抗表现出较好的诱导和维持缓解的反应。对于未接触过生物制剂的IBD患者，英夫利昔单抗和阿达木单抗在诱导临床反应和临床缓解方面排名最高[7]。

2.2 整合素受体拮抗剂 IBD的炎症过程以肠道固有层中大量炎性细胞浸润为特征，而炎性细胞从血管迁移至炎症部位必须通过其细胞表面的α4整合素与血管内皮上的黏附分子进行信号交流才能完成。因此，拮抗炎症细胞表面的整合素受体是阻止白细胞从血管迁移至肠道炎症部位的可行策略。目前，已被FDA批准用于治疗IBD的整合素受体拮抗剂包括那他珠单抗和维多珠单抗，那他珠单抗是第一个抗整合素单克隆抗体，其通过抗α4整合素发挥诱导和维持CD临床缓解的作用，但由于具有激活JC(John Cunningham，JC)病毒进而诱发致命的进行性多灶性白质脑病的风险，故在2005年退出了市场。随后，不激活JC病毒的α4β7整合素受体拮抗剂，即维多珠单抗应运而生。

GEMINI临床试验通过对皮质类固醇、免疫抑制剂或抗TNF-α抗体治疗无效或不能接受上述药物所引起不良事件的中、重度UC患者进行维多珠单抗维持治疗，发现接受维多珠单抗治疗的UC患者在6周时临床有效率(47%比25.5%)、临床缓解率(17%比5%)和黏膜愈合率(41%比25%)均显著高于安慰剂组(P<0.01)，维持治疗52周时，其临床缓解率仍显著高于安慰剂组(44.8%比15.9%，P<0.001)，并且表现出更高的黏膜愈合率和无类固醇缓解率[8]。一项高质量研究表明，使用标准剂量药物治疗中、重度活动期UC患者，在第52周时，维多珠单抗的临床缓解率较阿达木单抗高9%，该研究结果显示了维多珠单抗的优越性[26]。

2.3 白细胞介素(IL)拮抗剂 IL-12和IL-23共有的p40亚基在炎症性疾病的发病中发挥了重要作用。乌司奴单抗是一种靶向IL-12和IL-23的全人IgG1单克隆抗体，能够通过与两者共享的p40亚单位相结合，阻止其与细胞表面的IL-12β1受体相结合而拮抗其发挥作用。

一项Ⅲ期临床研究表明，8周时，乌司奴单抗治疗组的临床缓解率(15%比5.3%，P<0.001)，内镜下黏膜愈合率(26%～27%比13.8%，P<0.001)显著高于安慰剂组[9]。对于接受或未接受过TNF抑制剂治疗的CD患者，乌司奴单抗都能有效地诱导其临床缓解[10]，此外，乌司奴单抗对于既往抗TNF药物和维多珠单抗治疗失败的IBD患者依然有效[11]。

3 生物制剂的安全性

3.1 妊娠安全问题 到目前为止，已被FDA批准的7种生物制剂还未见到导致胎儿先天畸形的报道，可以被认为是怀孕期间的低风险药物[12]。相关指南[13]指出，IBD女性在妊娠期间保持使用抗TNF-α制剂可以防止疾病复发，但建议在第22～24周停止抗TNF治疗，以尽量减少药物经胎盘转移的风险和其它未知风险。最新一项共识[14]表明，由于数据不足，应尽量避免在怀孕期间使用维多珠单抗，然而，在严重的疾病进展和缺乏治疗选择的情况下，其在怀孕中的应用是可以接受的。有限的数据[15]表明，乌司奴单抗可以通过胎盘进入婴儿体内,但并不增加婴儿的感染风险。此外，怀孕期间使用乌司奴单抗与流产、胎儿畸形风险无关。

3.2 哺乳安全问题 目前关于生物制剂通过母乳喂养引起不良反应的报道较少。近期有研究[16]发现，使用生物制剂治疗的女性母乳样本中可检测到低浓度的英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等，但并不增加婴儿的感染率和发育迟缓率。由于目前相关临床数据较少，生物制剂是否会导致哺乳安全问题尚不明确，是否进行母乳喂养需权衡利弊，谨慎对待。

3.3 疫苗接种问题 研究表明[17]，IBD孕妇使用生物疗法不会影响婴儿对疫苗的反应。欧洲克罗恩病和结肠炎组织共识[13]提出新生儿体内可检测到抗TNF-α就不建议接种减毒活疫苗(如卡介苗、麻疹、腮腺炎)，子宫内暴露过但未检测到抗TNF-α的新生儿，建议至少推迟到出生后6个月才能接种。另一项报道表明[18]，接受维多珠单抗治疗的患者对霍乱疫苗反应性降低，未见其他疫苗接种问题。

4 生物制剂临床应用中有待解决的问题

4.1 生物制剂的免疫原性 生物制剂具有固有的免疫原性风险，很难完全避免。其免疫原性被认为是对生物制剂失去治疗效应的主要原因，至少有30%的患者因免疫原性而未达到治疗终点。一项meta分析[19]表明，114项研究中6种生物制剂在治疗过程中均出现了免疫原性，其中英夫利昔单抗的免疫原性高达65.3%，阿达木单抗0.3%～38%，维多珠单抗1%～4.1%。在接受乌司奴单抗治疗的患者中，免疫原性很少见(约2%)[10]。

4.2 治疗反应的预测因素 目前，不少研究提出了各种预测生物制剂治疗反应的临床、生化、遗传和免疫学指标,其中有研究[20]表明，诱导期间英夫利昔单抗谷水平达到3～7 μg/mL的患儿52周临床缓解率明显高于未达到此水平者，提示诱导期间英夫利昔单抗的充分暴露可预测患儿IBD的临床缓解。另一项研究[21]显示，结肠嗜酸性粒细胞增多是维多珠单抗6个月后临床失应答的独立预测因子。有关IBD治疗反应的预测因素很多，至今在临床实践中尚无适合于个别患者的可靠指标。

4.3 生物制剂的长期疗效和安全性 一项长达三年的维多珠单抗连续治疗试验[22]表明，在整个研究期间IBD患者可长期保持临床应答，40%的UC和46%的CD患者出现了不良反应(病情加重、鼻咽炎和关节痛、感染、输液相关反应、恶性肿瘤等)，没有PML病例的报告，也没有出现新的安全问题，该研究结果提供了维多珠单抗可用于UC和CD长期治疗的安全性证据。但有研究[23]发现，部分患者在长期治疗过程中需增加生物制剂的剂量或缩短给药间隔才能维持临床缓解，此外，在生物制剂维持治疗阶段，有58.8%的患者至少联合了一次激素治疗，约41.7%的患者因IBD接受住院治疗，说明IBD在接受生物治疗的过程中仍很难避免疾病活动[24]。

4.4 生物制剂的应用能否改变IBD的自然病程 近10年，随着抗TNF药物在IBD中的应用，增加了IBD临床缓解和黏膜愈合的可能性，同时减少IBD患者对手术和住院治疗的需要，降低对激素类药物的需求，提高了患者的生活质量。生物疗法的引入彻底改变了IBD患者的管理、监测和治疗方法。相关数据表明，长期使用抗TNF药物是否与CD自然病程的变化有关目前尚无定论，还应该定义相关的结果衡量标准[25]。

5 展望

生物制剂是一种针对免疫炎症环节的靶向治疗药物，为IBD的治疗开辟了一条新途径。TNF抑制剂、整合素受体拮抗剂、白介素拮抗剂已相继被批准用于IBD治疗,还有更多作用于不同免疫炎症发病途径的生物制剂正在不断研发中。此类药物能一定程度上延缓IBD病情进展，具有从根本上改变疾病预后的潜在作用，弥补了传统治疗药物的不足，为IBD患者提供更多更好的治疗选择,为有效治愈IBD提供了新的机会。生物制剂与传统药物或生物制剂之间的联合使用、序贯使用等治疗方案亦已在研究中，新的药物、新的治疗方案促使了IBD治疗目标的重新定义。目前IBD患者对生物制剂虽然具有较好的耐受性,但也存在某些严重的不良反应,长期使用的安全性尚待进一步研究。因此，在选择治疗方案时应权衡不同患者的利益和风险比，并向患者作出清楚的解释。