化疗所致血小板减少的中西医治疗进展

钱程欣， 李嘉旗， 周迪

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤一科，上海 200437

化疗是恶性肿瘤综合治疗重要手段之一，但治疗的同时常伴有严重的骨髓抑制。化疗所致血小板减少(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是肿瘤治疗过程中的常见并发症，指化疗药物对骨髓巨核细胞产生的抑制作用，从而导致外周血中血小板计数＜100×109/L[1]。除了出血，CIT可推迟或减缓后续治疗疗程，并对患者的生活质量和长期生存获益产生不利影响[2]，早期预防可避免减少化疗剂量和化疗进程的延迟。目前针对化疗后血小板减少的治疗主要包括血小板输注、促血小板生长因子等，中医药是我国传统医学的瑰宝，其理论基点为“天人合一，辨证论治”的个体化治疗，近年来对CIT的治疗方面有一定的研究突破。本文将从中西医两方面针对CIT的临床研究和治疗进展进行综述。

1 肿瘤化疗相关性血小板减少症西医治疗策略

CIT的总体发生率为9.7%，导致CIT发生的化疗药物主要包括紫杉类、蒽环类，铂类以及吉西他滨等。不同化疗方案引起CIT的发生概率以吉西他滨方案(13.5%）和卡铂方案(13.2%）最为常见[3]。单药顺铂或吉西他滨治疗出现Ⅲ～Ⅳ级CIT的概率分别为4.0%和3.7%，而两者联用时则高达37%[4]。在接受联合化疗的肉瘤患者中，异环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪联合化疗CIT发生率为79%[5]。在NSCLC中包含吉西他滨的双药化疗发生CIT的风险高达85.8%，联合铂类时情况更严重[6]。

目前治疗CIT的唯一的标准管理是输注血小板。2017年美国临床肿瘤学会发布了关于CIT输血小板的指南，认为CIT患者应在血小板计数100×109/L的最低点进行预防性输血[7]。一项临床研究提示预防输注血小板组后续的血小板输注率显著降低，并降低出血相关的死亡率[8]。但输注血小板却存在血小板申请困难、感染率高和自身免疫等问题。

促血小板生长因子是目前CIT最常用的西医治疗手段，是巨核细胞生成的有效激活剂，已被批准用于治疗血小板减少症。包括重组人白介素11(recombinant human IL-11，rhIL-11）、重组人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）及血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists，TRA）等。多项Meta分析及大样本病例研究提示rhTPO在提高血小板最高值、缩短血小板减少的持续时间方面均优于rhIL-11，不良反应发生率更低，同时预防性给药可降低CIT的严重程度和持续时间[9-11]。罗米司亭和阿伐曲泊帕作为新型的TRA，在临床试验中均表现出较高的反应率和良好的耐受性[12-13]。

脾动脉栓塞术在一定程度上可以改善化疗引起的血小板降低，一项回顾性分析研究了13位接受了脾动脉栓塞的CIT患者，其中12位患者的血小板计数均恢复了到了化疗所要求的基准[14]。但脾动脉栓塞在临床中使用仍然较少，缺少大型临床研究的证据，性价比较低，只能作为补充方案使用。

2 中医对肿瘤化疗相关性血小板减少症的认识

轻度CIT患者可无症状。中度或病程较长的患者主要临床症状为神疲乏力、面色萎黄、头晕耳鸣、四肢酸软、潮热盗汗、纳呆便溏等，此时症情较缓，属于中医学之“虚劳”范畴。重度CIT患者可出现皮肤散在出血点或鼻衄、齿衄，甚至引起尿血、视网膜出血、颅内及消化道自发出血，临床属危急重症，出血量大时可危及生命，此紧急情况属中医学之“血证”“肌衄”“紫斑”“葡萄疫”等范畴。

有学者提出根据化疗药物常见的不良反应，可为其进行寒热定性[15]。笔者认为，化疗药物为攻伐之品，大多数化疗药物具有火毒之性，如临床常见的吉西他滨、培美曲塞、伊立替康等均属于燥热药，化疗后易见口干、手足皲裂、腹泻等症状，热药既伤阴又伤阳，易导致血小板、白细胞、血红蛋白等血象下降。也有部分化疗药属于寒凉药，具有寒毒之性，如紫杉醇、卡培他滨、替吉奥等，化疗后易出现关节疼痛、手足寒冷麻木等症状。无论是“热毒”还是“寒毒”，均易伤阴耗气，对脏腑、阴阳、气血、津液均有损伤，进而先后天之源枯竭而出现脾胃虚弱、气血损伤、热毒伤阴等证候。笔者基于中医理论，结合临床观察和文献分析，以整体观念和辨证论治为指导，将CIT的基本中医病机特点概括为脾肾亏虚、火盛血瘀，以“虚”“火”“瘀”为主要病理产物，其中“脾肾亏虚”为致病之本，以“火盛血瘀”为致病之标。

近年来，一些学者通过分子生物学等方法研究了治疗CIT中药的机制。王鑫虹等[16]通过网络药理学的方法，揭示了龟鹿二仙胶治疗CIT的作用体现了中药多成分、多靶点、多通路的特点，其机制可能与调控细胞增殖、调节细胞周期、调控氧化应激等多方面相关。杨佩颖等[17]发现消岩汤能够有效改善骨髓抑制对造血功能的损伤，提高Bcl-2 mRNA的表达，抑制骨髓细胞凋亡，促进骨髓细胞分裂增殖。CHEN X等[18]研究证实姜黄素能激活骨髓细胞DNA修复的途径，通过上调参与DNA修复途径的关键蛋白BRCA1、BRCA2和ERCC1的表达，激活核苷酸切除修复和同源重组修复，进一步改善卡铂诱导的骨髓抑制。综上，中药可通过抑制细胞衰老相关通路、抑制骨髓细胞凋亡、DNA修复等途径，加速骨髓细胞增殖，缓解化疗后骨髓抑制。

3 CIT中医辨证治疗

CIT属于本虚标实之证，治疗宜掌握标本，注意缓急，根据病变不同阶段，权衡补肾、健脾、活血、泻火之轻重，分别论治。临证中宜根椐CIT的病机特点，健脾补肾以固本、泻火止血以治标、活血化瘀以生新、采用变法以求功。

3.1 健脾益肾以固本

脾肾亏虚是导致气血乏源、造血功能紊乱的主要原因，贯穿CIT发病的始终。《张氏医通》载：“人之虚，非气即血，五脏六腑莫能外焉，而血之源头在乎肾，气之源头在乎脾”。可见脾肾两脏在血证虚劳病症中的地位。中医学认为：脾为后天之本，脾主统血；肾为先天之本，主骨生髓、主藏精，精血同源。脾肾充盛与否决定着正气的盛衰，脾胃健运，则气血生化有源；肾精充足则髓有所养，使造血功能运行正常。脾肾二脏为五脏六腑、阴阳气血滋养化生之根本，血小板的生成与脾肾二脏密切相关。CIT引起的造血干细胞、骨髓造血微环境受到损伤，大多表现为脾肾虚损之象，证见头晕目眩、神疲乏力、腰酸肢软、脉细无力等。脾气虚衰，清阳不升，头目失养，可致气血不足而出现头晕乏力、面色不华等证候；脾失健运，化源匮乏，而见疲倦乏力、面色萎黄等；若肾虚则髓不能生，无以生髓化血，导致骨髓造血功能失调，肾虚日久，虚热内生，耗损阴津，日久精枯髓竭，无以化生气血。

健脾益肾、填髓生血、扶正培本，化生气血可控制出血，促进骨髓造血细胞的增殖能力。多数医家也从脾肾方面入手，预防并治疗化疗引起血小板减少，保证化疗的顺利进行。王静等[19]把病理诊断明确的60例恶性肿瘤随机分为治疗组与对照组，对照组用吉西他滨联合顺铂方案治疗，治疗组在对照组的基础上，在化疗间期加用温肾健脾汤，从血小板计数评定、血小板体积值等进行评定，结果提示温肾健脾汤能延迟因吉西他滨联合顺铂方案所致血小板减少的出现时间，减小血小板减少的程度，提示健温肾健脾汤法对化疗后血小板减少具有明显疗效。刘智[20]将68例肺癌患者随机分为补肾益髓方加化疗组和单纯化疗组，发现治疗组血清MMP-9、同型胺氨酸水平均显著低于对照组(P＜0.05），同时血小板最低值及血小板减少持续时间均优于对照组(P＜0.05）。也有报道通过自拟健脾补肾方药如益气养荣方、补肾健脾止血方、升板方、扶正益气生血方等均可显著提升血小板[21-24]。

3.2 泻火化瘀以治标

火热之邪灼伤血络是导致血小板减少出血的主要原因，临床以皮肤瘀斑瘀点、鼻齿衄、尿血、便血等出血症状多见。治出血之法，如血证大家唐容川谓“泻心即是泻火，泻火即是止血”，葛可久创十灰散也多清凉之药。所以泻火滋阴已成为治血证常法。部分学者认为血小板减少与火盛实邪关系较大，而从泻火法来治疗血小板减少也能取得一定的疗效。曾惠等[25]分析犀角地黄汤加味治疗原发免疫性血小板减少症患者，治疗组总有效率及复发率、中医症状评分、血小板计数及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平均优于对照组(P＞0.05）。任金贤等[26]将化疗后伴血小板减少的恶性血液病患者分为两组，治疗组患者在化疗24小时后采用青黛外敷联合重组人白介素-11，对照组仅使用重组人白介素-11，连续应用至血小板计数≥50×109/L。结果治疗组患者血小板计数升至50×109/L所需平均时间明显短于对照组(P＜0.05）。董霞等[27]将结直肠癌化疗后血小板减少的患者随机分为健脾凉血方(归脾汤加仙鹤草、紫珠草、紫河车组成）加白介素-11的治疗组和单用白介素-11的对照组，发现试验组在血小板恢复最高值，血小板恢复时间及需要输注血小板数量方面均优于对照组。牟宗玲等[28]通过临床观察发现清热凉血中药(生地黄、牡丹皮、玄参、水牛角、石上柏、卷柏等）联合激素治疗对免疫性血小板减少症有着较好的疗效。治血先治火，治火又当分清虚实。根据上述文献及临床经验，笔者认为若CIT患者处于急性期出血期，出血症状较严重，症见起病急骤，紫癜密集出现，颜色鲜红，或伴有发热、鼻齿衄、便血、尿血等，或便秘溲赤，舌红、苔黄，脉数有力。此型患者属标实为主，急则治其标，治疗以清热凉血止血为主，酌情佐以健脾滋肾补虚。方药方面取仲景泻心汤之意，泻火燥湿，清热凉血，也可变通运用犀角地黄汤，治以清热解毒，凉血止血。若伴有恶寒发热、全身酸痛、咽部红肿等外感风热、卫表不和的症状，常加用蒲公英、连翘、黄芩、银花、荆芥、防风、牛蒡子等以清热解表，泻火祛风；若伴易躁易怒、脉弦数等肝火上炎之象，应以清心泻肝、凉血止血为主要治疗原则。清热多以甘寒为主，常用夏枯草、龙胆草、菊花、桑叶、柴胡等。若阳明胃热亢盛，腑气不通，热盛伤津，进而出现口渴喜冷、壮热汗出、腹满便结等症状，可加重方中生大黄用量，并用水牛角、栀子、大青叶、生地黄、牡丹皮等清热泻火，降气止血。若出血明显者，可加重景天三七、牡丹皮、茜草的剂量，酌情使用槐花、地榆、白茅根、藕节炭等药物凉血止血。若久病伤脾，湿热内蕴，证见神疲乏力、胸闷纳呆、舌苔黄腻、脉弦滑者，治应清热凉血，健脾化湿，可加用砂仁、蔻仁、藿香、佩兰等清化湿热之品，进而醒脾胃宁血脉。

3.3 化瘀生血以祛邪

《血证论》言：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化机，故凡血证总以去瘀为要。”很多学者应用祛瘀生新法治疗血小板减少症，活血化瘀类的中药可有效改善造血微环境。马淑芳等[29]将化疗后血小板减少患者随机分为对照组和治疗组，治疗组在西医化疗基础上加服联合化瘀解毒方(全蝎、壁虎、三七、半枝莲、广木香）。结果与对照组比较，治疗组血小板减少率明显少于化疗组。孙红等[30]通过运用养血益精、行血祛瘀功效的中药饮片鹿血晶，研究其治疗化疗后血小板减少症的疗效及安全性，对比治疗前，患者血小板计数均较服药前升高，升高幅度为(0.9～23.8）×109/L。临床经验报道，鸡血藤、穿山龙等活血中药均具有明显地提升血小板的作用。本病治疗的关键在于止血，根本在于增加血小板的数量、提升血小板的质量[31-32]。笔者认为，无论是益气止血、凉血止血、或是温阳止血的过程中，都应该以活血化瘀作为根本。因为单用止血之品易留瘀，故活血和止血应贯穿CIT治疗始终，临床中将仙鹤草与虎杖两药相配伍，仙鹤草收敛止血、虎杖活血消瘀，两者一收一散，使行瘀而不动血，止血而不凝滞。选方中一般选用血府逐瘀汤或桃红四物汤加减，药用生地黄、当归、川芎、丹参、三七、赤芍、丹参、鸡血藤、益母草等药物止血而不留瘀，祛瘀以生新血。同时因瘀致虚，不可过度攻伐，慎用破血之品以免加重虚证，治疗CIT过程中，活血药更适合与健脾固肾、益气养血药合用，起到相辅相成的作用。

4 结语与展望

中医学“整体观”及“辨证论治”理念对于化疗后骨髓抑制，尤其在化疗相关血小板减少的疗效及其不良反应凸显优势，拥有广阔的应用前景。中医药联合化疗可提升血小板，减轻出血等症状，减少西药带来的不良反应，同时对化疗起到增效减毒的作用。临证中大多数CIT病患常见正虚邪实诸证并现的特点，但由于恶性肿瘤患者发病年龄不同，体质强弱有异，病程长短有别，临证时需抓住虚损为本、火热为标、瘀血为变之纲要，治疗时就能化繁为简。但中医药治疗仍存在不足之处，关于CIT“虚”“火”“瘀”特点的症状、机理以及治法等方面需有进一步依靠循证医学和基础研究证据的支持，临床疗效评定标准缺乏统一性。进一步开展中医药联合治疗CIT的临床试验研究，以期中医药治疗CIT能够更加精准、客观。