刍议系统论角度下脾藏象理论与恶性肿瘤的关系

左金辉， 谢红霞， 廖冬颖， 王紫薇， 梅庆云， 于永超， 孔凡铭， 贾英杰

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193

藏象理论致力于宏观解释五脏生理功能及其调控机理，而研究藏象理论尤以脾藏象为要。脾土“居中央、灌四旁、统五脏”，脾胃升降枢纽转，开合升降气周流。肿瘤是由内外邪气杂合侵袭机体，导致气机升降紊乱，痰、湿、毒、瘀搏结而成。基于脾藏象理论，以脾“主运化”为核心的失衡，其病机为精微生成减少而气血生化乏源、津液输布紊乱而停滞凝聚为痰瘀。脾藏象理论在天、地、人相互关联的轮廓下，宏观准确的描述了患病机体功能层面的流变，但是模糊的认识只能勉强解释功能的变化，未能从结构层面细致的系统化阐述脏腑机理。因此在未详见内部细节联系、未重视微观结构研究的背景下形成的脾藏象理论具有诊断疾病定位不清、治疗方法笼统的缺陷[1]。但传统藏象理论中却蕴含着系统分析的思维，以系统论为切入点，并探讨两者之间的联系，以期为脾藏象理论指导肿瘤辨治提供更深层次的学习。

1 现代科学系统论思想

源于20世纪40年代的系统论是集逻辑和数学性质一体的学问[2]。西医学还原论通过对人体结构的精微分解，力求以微观结构的改变来解释宏观生命现象，这种将生命系统线性化、因果化的方法容易在割裂联系的单向探索中丧失大量信息，并忽略系统论对生命现象和医学规律随机性、综合性、非线性变化特征的描述[3]。现代系统论认为人体不是由器官堆砌而成的混合体，而是一个自组织的有机整体，系统论是整体论与还原论的辩证统一，它是科学的、高层次的整体观。系统论主张以整体性、相互联系性、有序性、动态性、层次性和自组织性的角度分析机体变化，是对整体观的深入分析、综合归纳，亦是未来整合医学发展的思想基础。

2 脾藏象理论现状及未来发展趋势

脾藏象理论是对消化、吸收、运输、转化、统血等过程的整合，亦是对整体、功能、脾与神、脾与精微、气血、津液等错综复杂，相互交织网络系统的高度概括。脾土居中央、灌溉四旁，衍生“五脏有脾气、调脾安五脏”临证思路。中医提倡“见微知著、知常达变”的治疗观，故立足脾藏象理论临床研究多以“从脾论治”为出发点研究不同系统疾病，探讨不同“症”之下所具有相同脾功能失常的“证”是对脾藏象理论的熟练应用。中医对恶性肿瘤病机的认识各执其词，但总不离脾胃功能失常所致痰、毒、瘀、浊的积聚。但是用“思外揣内”的方法对疾病的认识还停留在朴素的“黑箱推演”阶段，这种不具备打开条件的黑箱推理所形成的脾病机理论是模糊、不成熟的。为适应整合医学发展潮流，有必要借鉴复杂性科学、多学科交叉综合分析的方法，以物质-能量-信息为切入点，采用整体与还原、宏观与微观、定性与定量相结合的方法阐释脾藏象理论及其指导下病机变化的新科学内涵，使脾藏象理论从朴素性提升到现代性[4]。

3 系统论角度下脾藏象理论与恶性肿瘤的关系

3.1 脾虚转运失司-线粒体代谢重编程-微环境形成

无论是微观细胞还是宏观人体，能量代谢是生命活动必要条件。脾主运化，以运为转动；以化生阴阳。以气的升降出入为基本方式的能量转换实现了宏观物质转化、信息传递。线粒体作为细胞动力工厂，是以三羧酸循环、氧化磷酸化的方式(运化腐熟）实现糖类、脂肪、蛋白质三大营养物质(精微物质）转化为三磷酸腺苷(气）的主要场所，故线粒体是脾脏现代生物学实质，而线粒体能量代谢是脾主运化的微观体现[5]。脾虚，转运失司，导致痰、浊、瘀滞化为癌毒传舍流注、侵袭他脏。现代医学表明：肿瘤发展过程中因线粒体损伤而致氧化呼吸链受抑制、能量代谢障碍。为适应肿瘤细胞异常增殖、迁移、分化、侵袭的生物学行为，细胞进行能量代谢重编程，活跃的糖酵解成为主要代谢方式。随着线粒体代谢方式的改变，呼吸链电子传递紊乱，导致线粒体稳态失衡产生大量异常代谢产物，这与中医肿瘤所提“脾虚失健、痰瘀互结、邪盛正衰”的病机关系密切[6]。同时异常代谢诱导肿瘤细胞产生炎症趋化因子，使肿瘤细胞处于慢性炎症之中，与中医辨证脾虚“无形之痰”所引起的炎-癌转化病机高度契合。异常产生大量乳酸堆积于组织间隙，并诱导细胞分泌血管内皮生长因子(vascular endothelical growth factor，VEGF）、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β），其能合成和沉积细胞外基质(extracellular matrix，ECM）及产生各种胶原、黏连蛋白，介导ECM重塑，使得细胞间隙液体流动失常致肿瘤组织间隙液压(interstital fluid pressure，IFP）急剧升高[7]。“夫痰者，津液之异名也”，肿瘤细胞间隙异常成分沉积及其高压状态与中医辨证脾虚津液代谢失常停滞，湿浊内生，异化聚而成“无形之痰”的病理状态相似。而线粒体肿胀、嵴膜损伤等病理改变可产生大量活性氧物质(reactive oxygen species，ROS），其可上调血管增生并促进肿瘤增殖[8]。但新生血管结构紊乱、形态迂曲、粗细不均，使得血液供应紊乱甚或外漏，血液易成高凝状态。这与中医认为脾虚，气血生化乏源，导致脉管不充盈；甚或脾虚，运化失调，痰、浊、瘀堆积导致脉管阻塞，日久血行瘀滞、酿生癌毒迫使血管增生亢进的病机相似。因此，由代谢模式改变所导致的血管新生表型与中医脾虚-脉道不利的病机相契合[9]。通过取象比类的方法将脾与线粒体相关联，以糖酵解为主的代谢重编程所形成的低酸碱值、慢性炎症、高组织间隙液压、乏氧、营养缺乏的肿瘤微环境，其中医辨证实质为脾虚所致痰、浊、瘀等病理产物的积聚。

3.2 脾虚生化乏源-免疫细胞衰竭-免疫逃逸

脾旺可化气生血养正气，故有“四季脾旺不受邪”之说。免疫器官、免疫细胞、免疫分子生长均赖于血液濡养，脾气旺，转输水谷精微上奉于心变化为赤，无论是中医正气还是现代医学免疫系统均与脾脏功能密不可分。现代医学表明：中医脾与人体淋巴网状内皮系统有着相同免疫学内涵。动物实验证明，脾虚证小鼠脾脏和胸腺免疫器官超微结构遭到破坏[10]。免疫抑制作为肿瘤微环境主要特点，与中医正气亏虚、癌毒肆虐的病机相似。而发生免疫抑制及免疫逃逸的实质是正气亏虚与毒邪胶着缠绵甚或无力抗争，导致机体处于免疫失衡，即非可控性慢性炎症刺激状态。基于“种子-土壤”学说的影响，肿瘤细胞利用慢性炎症这一温暖的“土壤”不仅以代谢重编程(warburg效应）的方式支持自身生长，更借助于此消弱免疫细胞功能。代谢模式的改变导致消耗大于产能，肿瘤微环境呈现营养缺乏、低氧、酸中毒状态。免疫细胞为维持自身形态以改变代谢方式来适应不断恶化的肿瘤微环境，且只有保持足够活化效能的T细胞才能从淋巴结或脾脏迁移到感染部位。而T细胞在接受抗原刺激发生免疫应答的过程中对三磷酸腺苷和代谢资源的需求成倍增加，因此微环境中肿瘤细胞和T细胞存在代谢相互作用和营养竞争的关系。但快速生长的癌细胞葡萄糖成瘾和糖酵解率的增加消耗了微环境中营养，故限制性的代谢导致T细胞低反应性，并使得免疫细胞无法产生足够的干扰素γ(interferon γ，IFN-γ）来诱导CD8+T细胞的促炎和抗肿瘤特性。甚至T细胞受低营养供给环境影响而分化出亲肿瘤型调节性T细胞(regulatory cell，Treg）细胞。缺氧上调缺氧诱导因子-1α(hvpoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α）的表达，促使细胞周围堆积大量活性氧，后者可加强ROS介导的T细胞抑制。由于供能不足所导致免疫功能抑制可延长微环境中慢性炎症持续状态，而CD8+T细胞由于长期慢性炎症刺激导致功能衰竭[11]。此外肿瘤酸性环境作为“保护盔甲”，通过它癌细胞可消除和中和所有抗肿瘤免疫效应器的活性，并将调节性免疫细胞转化为亲肿瘤细胞，与脾虚所导致慢性炎症-护场假说相契合。代谢方式的改变，不仅促进肿瘤恶性表型，消弱免疫应答，而且微环境反作用雕塑免疫细胞，形成了以免疫抑制为主要特征的免疫逃逸区域，正所谓“至虚之处，便是容邪之所”，癌毒易于正气薄弱之地繁衍化生，这与肿瘤免疫微环境之中易发生免疫逃逸并促使肿瘤增殖与恶化的情形一致。正如《景岳全书》所言：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病。”

3.3 脾虚不散精微-内质网应激-肿瘤进展

脾气旺，散布精微于全身濡脏腑、荣形体，故“脾气散精”功能是脾脏参与人体物质代谢的主要生理环节。疏散精微与合成分泌蛋白、脾主运化与内质网(endoplasmic reticulum，ER）功能之间有着相同的意象，内质网作为胞内膜系统，不仅是代谢活动的主要场所，亦是蛋白质质量控制装置，负责蛋白生物合成、折叠、成熟、稳定和运输，内质网功能的正常促使对合成的蛋白质进行糖基化修饰而使其具有生物活性以达到维持蛋白质稳态及细胞正常生命活动的作用[12]。而脾主运化，传导精微物质营养诸脏腑而保持功能正常亦有相同的内涵。中焦脾功能守衡对维持脏腑功能稳态具有重要意义，同时内质网对细胞稳态失衡也十分敏感。由于各种病理生理因素损伤内质网折叠能力，导致未折叠或错误折叠的蛋白质积累而诱发内质网应激(endoplasmic retieulum stress，ERS）并诱导结合免疫球蛋白(binding-immunoglobulin protein，Bip）从压力传感器释放而激活内质网未折叠蛋白应答(unfolded protein response，UPR）[13]。从而激活内质网相关降解(EP-associated pretein degradation，ERAD）并通过胞浆泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，Ups）清除未折叠、错误折叠或未组装的蛋白质，使得细胞面临内外压力时可保持生命活动稳态，但是持久的内质网应激超过其自行调节的阈值导致细胞处于失衡状态。脾脏调中失衡，无法应对病因刺激而保持和衡态势而进一步导致气血阴阳出现偏颇，积聚由是而生。此外肿瘤快速生长，内质网处于蛋白质合成及分泌紊乱、微环境缺氧、酸中毒、营养缺乏的压力之下，由此诱导内质网应激处于失调控状态，激活的UPR与肿瘤的发展、肿瘤微环境的重建、血管生成、侵袭性、免疫抑制和肿瘤耐药密切相关。持续激活UPR触发肿瘤适应外在和内在的伤害，使肿瘤不仅抵抗内质网应激介导的细胞凋亡，而且通过上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT）和血管生成而存活。同时Bip高表达与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关，提示内质网应激诱导肿瘤Bip的上调对肿瘤细胞的微环境适应性和耐受性有促进作用。内质网应激传感器肌醇需求酶1(inositolrequiring enzyme 1，IRE1）下游效应因子X-盒结合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1）在缺氧的情况下与缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor 1a，HIF1a）相结合而激活血管生成和葡萄糖代谢等途径促进肿瘤生长和复发[14]。故内质网稳态失衡与脾虚失运、不散精所致营养物质滞留化浊、变生丛证的病机相一致。此外Ca2+作为细胞信号的调节信使对维持细胞间生物信息传递具有重要作用，而内质网作为Ca2+储存部位，过度的内质网应激导致Ca2+稳态失衡进一步导致细胞间信息传递紊乱，中医气机升降学说强调气的升降出入是实现物质能量转化的基本形式，信息论认为细胞、器官、系统之间的信息交流必然以物质或能量作为载体而实现。《素问·经络别论》载“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”以气的升降出入为主要表现形式的气血津液转输的过程实现了各脏腑之间的联系，故以内质网应激为主要机制的生命活动的紊乱其中医辨证的本质依然是脾虚。

3.4 脾郁气结不舒-慢性炎症刺激-肿瘤与抑郁共病

肿瘤相关抑郁是指受恶性肿瘤诊断、治疗及其并发症影响而出现的严重精神障碍或慢性疾病综合征。其表现为：快感减退、易怒、精神运动迟缓、疲劳、厌食、失眠、疼痛敏感度增加等。中医辨病郁病，与心失所养、脾失健运、肝失疏泄有关，临证尤重以脾立论，脾藏意，在志为思，忧愁而伤意，中气受抑则脾意不伸，故发而为抑郁。受传统医学“形神合一”整体观念、情志致病学说及现代医学模式转变的影响，情志抑郁与肿瘤发生互为因果。情志不畅，气行受阻、痰气搏结导致郁证，同时精神心理障碍可影响肿瘤的发生发展及患者生活质量。其一，精神抑郁，耗伤脾气，加重正虚。其二，精神抑郁，肝脾气郁，导致气滞、血瘀、痰浊等病理产物的形成，助长肿瘤形成[15]。现代医学研究指出：情志高压导致抑郁症的发生与长期氧化应激、慢性炎症密切相关，促炎细胞因子的分泌介导了抑郁与肿瘤的共同发生。持续分泌的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-a，TNF-α）通过上调吲哚胺2-3双加氧酶(indoteamine 2，3-dioxgyenenase，IDO）的活性发挥直接或间接的作用影响色氨酸的代谢[16]。其一，激活的IDO减弱了大脑将色氨酸转化为5-羟色胺的过程，使得单胺类递质浓度下降而加重抑郁程度；同时，高表达的IDO通过促T细胞向调节性表型分化、诱导CD8+T细胞周期停滞和功能衰竭并阻断辅助性Th17的分化的方式达到降低宿主免疫细胞反应性的目的[17]。其二，IDO启动了犬尿氨酸(kynurenic aeid，KYN）途径：该酶将色氨酸转化为犬尿氨酸，导致5-羟色胺缺乏。而累积的KYN不仅抑制CD8+T和自然杀伤细胞(natural killer，NK）细胞活性并偏向Tregs分化还可进一步转化为喹啉酸，喹啉酸作为分解代谢物诱导致炎细胞因子的进一步产生，并加强氧化和亚硝化应激(oxidative stress stress and nitration stress，O&NS），引发脂质过氧化、线粒体功能障碍和DNA损伤。伴随着O&NS状态的持续，高水平的活性氧和活性氮(reactive nitrogen species，RNS）进一步加重基因组不稳定性，二者与肿瘤细胞增殖、血管生成和转移密切相关[18]。故已证实由情志抑郁所导致慢性炎症刺激而介导的犬尿氨酸途径的激活是抑郁症与恶性肿瘤共同发生的关键桥梁。因此，抑郁等负面情绪通过神经-内分泌-免疫轴所产生的一种非特异性的应激反应可导致肿瘤免疫监视功能弱化，从而使得肿瘤细胞免于杀伤而发生免疫逃逸。这与中医宏观辨证情志不畅引起气血运行失常、脏腑功能紊乱所导致的气滞、血瘀、痰浊等病理产物积聚最终化为肿瘤的理论相契合。

4 总结与展望

以系统科学分析的思维方法发掘出脾藏象理论中相关理化指标之间的隐性关联，同时借助对脾藏象宏观生命过程的现代科学认识，以达到科学化认识脾藏象变化深层机制和规律的新层面，也增加了科学理论指导下对模糊宏观认识的清晰思考。本文基于脾脏与恶性肿瘤的系统关系，从线粒体能量代谢重编程、免疫细胞衰竭、内质网应激、慢性炎症刺激的角度入手阐述了脾与恶性肿瘤的科学内涵。从亚细胞水平探讨了脾藏象机理紊乱与恶性肿瘤之间的关系的现代医学实质，为传统脾藏象理论指导恶性肿瘤治疗思路注入了新的活力。但是理论的形成与完善必须在自我扬弃之中得到升华，短暂的认识不等于永久的真理，相信在系统论思想的指导下，不断发展的科学理论会揭示出更多传统理论的科学实质，也为脾藏象理论指导恶性肿瘤辨治开拓了更加广泛的思路。