新型口服降钾药物环硅酸锆钠治疗慢性肾脏病高钾血症临床进展

丁苗佳 沈水娟 吴佳盈

1.绍兴文理学院医学院，浙江绍兴 312000；2.绍兴文理学院附属第一医院浙江省绍兴市人民医院肾内科，浙江绍兴 312000

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率在全球范围内逐年上升，为10.4%～13.4%[1]。一项流行病学显示，中国门诊CKD患者高钾血症的患病率高达22.89%[2]。高血钾加速CKD患者疾病进展，导致紧急住院等诸多不良后果，增加死亡风险。因此，加强对CKD合并高钾血症患者的管理非常重要[3]。环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate，SZC）是一种新型降钾药物。本文主要总结CKD合并高钾血症发病机制、回顾SZC在治疗高钾血症患者中的疗效和安全性。

1 CKD高钾血症危险因素及危害

根据目前中国最新指南，高钾血症是指血清钾离子（K+）浓度＞5.0 mmol/L[1]。目前，已认为CKD（22.8%）、心 力 衰 竭（heart failure，HF，13.4%）、糖尿病（diabetes mellitus，DM，10.8%）以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensinaldosterone system inhibitor，RAASi，14.2%）的使用是高钾血症的独立危险因素[4-5]。其他还包括老年、男性、药物（如非甾体抗炎药、β-受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂等）[6-7]。

当血清K+升高时，会增加心肌梗死、神经肌肉无力以及胃肠道症状等发生率[8]。在一项对CKD患者血钾水平与预后关系的研究中发现，血清K+＜3.5 mmol/L和≥6.0 mmol/L患者的并发症发病 率 比 分 别 为3.05（95%CI：2.53，3.68）和3.31（95%CI：2.52，4.34）[9]。日本一项研究报道，CKD 3a期血清K+≥6.0 mmol/L的患者，3年死亡率为22.64%[10]。在急诊患者中，高钾血症也是死亡率的独立预测因子[11]。CKD患者高钾血症易反复持续发生，给患者带来沉重的心理和经济负担。因此，临床医生需要意识到高钾血症的危害性并建立规范化管理理念。

2 治疗现状

目前控制高钾血症的方法主要包括：①限制饮食中钾摄入；②使用利尿剂促钾排泄；③静脉注射胰岛素和葡萄糖促K+从细胞外进入细胞内；④静脉注射10%氯化钙或葡萄糖酸钙稳定心肌细胞膜电位；⑤使用口服钾吸附剂，如聚苯乙烯磺酸钠（sodium polystyrene sulfonate，SPS）和聚苯乙烯磺酸钙（calcium polystyrene sulfonate，CPS）；⑥调整RAASi等易引起血钾升高药物的剂量或者停用；⑦血液透析。

但这些治疗方案存在局限性：低钾饮食依从性欠佳。静脉注射胰岛素和葡萄糖可迅速降低血钾，但体内钾总含量不变，且疗效持续时间短，易并发低血糖[12]。排钾利尿剂对离子没有选择性，长期使用可能导致肾功能受损[13]。SPS通过肠道排钾，但对K+选择性低，会导致便秘，发生严重胃肠道不良事件，如出血、缺血性结肠炎、结肠坏死和穿孔等[14-15]。RAASi可延缓肾脏疾病进展，临床获益明显，但血钾升高时若停用，可增加患者死亡和不良心血管事件发生风险。血液透析可短期内清除K+，但长期效果不佳[13]。因此，对于高钾血症的治疗，迫切希望其具有更高的有效性、安全性和耐受性。

3 新型口服降钾药物环硅酸锆钠

SZC是一种选择性阳离子交换无机晶体化合物，由锆、硅和氧原子共价结合，形成离子结合孔，平均结合部位直径约为3Å，与未水合K+的大小相匹配。其对钾的选择性几乎为100%，是钙或镁的25倍以上，大约是SPS总的钾结合能力的10倍[16]。SZC通过结合肠腔中的钾而增加粪钾排泄，结合程度取决于SZC的数量、离子环境、pH值以及接触时间。Stavros等[16]体外模拟人体胃肠道环境：在pH值为1.2时，SZC开始摄取K+，随着pH升高，则迅速而持续地吸收K+。人体胃腔pH值在1～3，pH值较低，游离K+较少，此时，可小幅度捕获K+。进入小肠后，随着管腔pH升高，同时较高的SZC、K+浓度下，K+交换会迅速增加。在结直肠中，K+浓度达到最高，此时，大幅吸收K+。

SZC呈球形，平均直径为20～30μm，因体积较大而无法被人体吸收。在接受SZC治疗大鼠的粪便中发现，锆的回收率为99%，表明SZC口服后被机体吸收少，故不影响肝肾功能，通过胃肠道也不被降解，因此，消化道耐受性良好。SZC不溶于水，与水接触时不膨胀，而SPS会膨胀到其原始体积的80%～100%[16]，因此，SZC发生便秘的不良反应少。SZC与铵结合后，会使血清碳酸氢盐和尿液pH轻度升高，BUN降低[17]。也正因如此，SZC可以一过性地提高胃内pH值，若在SZC给药时间前后，口服其他具有pH依赖的溶解性的药物，则会影响其吸收，并可能失去疗效。故在一般情况下，其他口服合用药物应在SZC前后2 h外给药。

3.1 临床研究

Packham等[18]进行了一项多中心Ⅲ期临床试验，分为初始和维持两个阶段。初始阶段：753例高钾血症患者（血清K+为5.0～6.5 mmol/L）被随机分为ZS-9组（1.25、2.5、5和10 g）和安慰剂组，治疗48 h，口服药物3次/d。结果显示，血钾水平呈SZC剂量依赖性下降，2.5 g、5 g和10 g ZS-9组48 h平均血钾由基线水平的5.3 mmol/L分别降至4.9 mmol/L、4.8 mmol/L和4.6 mmol/L（均P＜0.001）。10 g ZS-9组中，24 h、48 h达到正常血钾水平的患者分别为89%和98%。5 g和10 g组患者在3～15 d内血钾水平分别维持在4.7 mmol/L和4.5 mmol/L，而安慰剂组的血钾水平＞5.0 mmol/L。白婵等[19]也研究得出SZC可在短时间内有效降低CKD高钾血症患者的血钾水平的结论，但需维持治疗。

一项长期、开放性单臂试验比较SZC在751例不同CKD分期高钾血症患者中的疗效和安全性[根据eGFR＜30或≥30 ml/（min·1.73 m2）进行分层，血清K+≥5.1 mmol/L][20]。结果显示，72 h内，eGFR＜30和≥30 ml/（min·1.73 m2）的患者达到正常血钾的比例分别为100%和95%，而12月后，两个亚组维持正常血钾分别为82%和90%。得出结论：对于不同分期CKD高钾血症患者，SZC均有长期、稳定降钾作用。

DIALIZE研究是将196例血液透析前高钾血症患者随机分为SZC组和安慰剂组[21]，两组分别在非透析日每天服用一次5 g SZC或安慰剂，并在4周内逐渐加量至15 g。结果显示，4周内，SZC组41.2%患者维持正常血钾，而安慰剂组中，仅有1%；治疗期间，SZC组中有2.1%因血钾危急值需要抢救，而安慰剂组为5.1%。SZC组和安慰剂组分别有7%和8%的患者发生严重不良事件。故SZC在血液透析患者中，也是一种有效且耐受性良好的治疗方法。

SZC除了降低血钾，也会升高血清碳酸氢盐。当血清碳酸氢盐≥22 mmol/L时，有利于保护肾功能。在三项Ⅲ期临床研究中，患者口服10 g SZC，3次/d，48 h，维持期口服10 g SZC，1次/d，疗程≤29 d。ZS-003研究显示48 h后，血清碳酸氢根浓度从基线的0.3 mmol/L升高至1.5 mmol/L，并呈剂量依赖性升高，且与CKD分期无关[18]。在HARMONIZE研究中，血清碳酸氢根＜22 mmol/L的患者比例从基线的39.4%降至29 d的4.9%（P=0.005）[22]；HARMONIZE-Global研究从87.9%降至70.1%（P=0.006）[23]。研究者分析，SZC可能通过与胃肠道铵结合，从而提高血清碳酸氢盐浓度。

3.2 治疗剂量和给药方式

SZC呈粉末状，放入45 ml水中搅拌充分后服用，可与食物同服。推荐起始剂量是10 g，3次/d，24～48 h；维持剂量为5 g，1次/d（最多10 g，1次/d；最少5 g，1次/2 d）。对于血液透析患者，SZC只能在非透析日服用，起始量为5 g，1次/d，并根据透析前的血钾值滴定剂量。服用SZC后，可短暂提高胃内pH值，当合用药物具有pH依赖的溶解性时，可能会影响这些药物的吸收。因此，不建议这类药物在SZC用药前后2 h内服用[24]。

3.3 安全性与不良反应

在一项Ⅲ期试验中，SZC治疗组和安慰剂组的胃肠道不良事件（恶心、呕吐、便秘或腹泻）的发生率无显著性差异[18]。在参加ZS-005试验的患者中，5.8%出现了低钾血症[25]。但是，仍不建议SZC用于严重便秘、肠梗阻或术后肠动力异常的患者，因为未在此类患者中开展相关研究。在维持期，SZC组可见轻到中度水肿，并与剂量相关，但水肿可自限或通过利尿治疗消退[21]。因此，建议在CKD、HF等有容量负荷患者中监测有无水肿现象，必要时需调整利尿剂剂量和盐摄入量。在某些病例中，也有报道一种非临床相关的QT间期延长，但没有增加心律失常的发生率，这可能是由于血清K+水平迅速下降导致的[18]。

4 小结

高钾血症最易发生于CKD患者，影响患者的生存及预后。SPS和CPS是目前临床上使用的口服钾吸附剂，但其疗效和安全性欠佳。SZC是一种新型钾离子结合剂，目前多项临床研究均证实，SZC可在48 h内有效降低高钾血症患者血清K+水平，具有长期稳定降钾作用。且不良反应事件较少，主要为高剂量时，会发生水肿，因此在HF患者中应谨慎使用，并监测有无水肿现象。由于SZC上市时间短，其在不同患者中的疗效和安全性仍需更多临床研究来评估。