PD-1抑制剂致免疫相关性肺炎1例

刘嘉莹，张 华，蔡灯塔（河南大学第一附属医院药学部，河南 开封 475000）

1 临床资料

患者，男性，56岁，因“胃癌术后肝转移，憋喘近10 d”于2019年11月25日入院。患者于2018年3月诊断为胃癌术后肝转移， HER-2（-），接受多线化疗。2018年11月21日给予伊立替康联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗四线治疗，具体用药为：盐酸伊立替康注射液200 mg，st，ivgtt，d1；纳武利尤单抗200 mg，st，ivgtt，d2，q 2 w，过程顺利，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。2019年6月14日调整为纳武利尤单抗200 mg，q 2 w，ivgtt，d1维持治疗，疗效评价：维持PR。近10 d患者憋喘症状明显，为进一步检查及治疗入院。

患者既往吸烟25支·d-1，吸烟史30年，现已戒断。2018年11月17日肺部CT示：双肺肺大泡、肺气肿。否认其它病史及食物药物过敏史。

入院体格检查：T 36.5 ℃，P 76次·min-1，R 18次·min-1，BP 116/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高175 cm，体重78 kg，体表面积1.91 m2，KPS评分90分。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。

患者入院后主诉活动后乏力，憋喘明显，11月26日血常规示：WBC 5.19×109·L-1，N% 64.4%，RBC 4.3×1012·L-1，血红蛋白136 g·L-1，PLT 205×109·L-1；肺部CT示：双肺磨玻璃密度影，结合临床治疗史及实验室检查，除外特殊感染和药物损伤可能。考虑炎症为纳武利尤单抗所致，暂停纳武利尤单抗的治疗，给予甲泼尼龙琥珀酸钠（60 mg，bid，ivgtt）治疗。3 d后患者诉喘憋较前明显好转，7 d后复查肺部CT示双肺磨玻璃密度影较前吸收好转，激素减量至60 mg，qd，ivgtt，此后激素逐渐减量至停用。2020年4月2日患者因停用PD-1抑制剂后出现病情进展，在当地医院再次输注纳武利尤单抗（200 mg，st，ivgtt，d1），输注2 d后患者出现活动后憋喘，约2周后减轻。2020年5月3日复查CT示：新增双肺斑片影，不良反应分级1级，此后未再使用纳武利尤单抗。因患者免疫治疗疗效明显，同时考虑PD-L1抑制剂发生免疫相关性肺炎的风险可能较PD-1抑制剂更小，2020年6月12日给予调整治疗方案为阿替利珠单抗（1200 mg，q 3 w，ivgtt），治疗4个月后患者复查肺部CT提示未有新发炎症出现。

2 讨论

T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。PD-1抑制剂通过阻断T细胞上表达的抑制性受体及相关配体的相互作用，抑制免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，来提高抗肿瘤作用[1]。免疫治疗已成为继化疗、靶向治疗后晚期恶性肿瘤的又一重要治疗模式[2]。免疫治疗在广泛应用于各种肿瘤治疗的同时，药物导致的免疫相关不良事件也随之发生，一项Meta分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎（35%）[3]。若处理不当，有潜在的致命风险。本文通过1例使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗后出现的免疫相关性肺炎，探讨免疫相关性肺炎的不良反应特点、发生机制、危险因素以及处理原则，为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

免疫相关性肺炎是一种罕见且有致命威胁的严重不良事件。临床研究数据显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，肺炎发生率小于5%，3级以上的肺炎发生率为0 ～ 1.5%[4-5]。但有研究[5-6]显示，在真实世界中免疫相关性肺炎的发生率似乎更高（19%）。免疫相关性肺炎可能在任何时间发生（9 d ～ 19.2个月），但与其他免疫相关不良事件（immune related adverse events，irAEs）相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月[7]。在所有肺炎病例中，72%患者为1 ～ 2级，临床表现主要为呼吸困难、咳嗽和发热等肺炎常见症状，影像学检查最主要的特征为肺磨玻璃样影改变，也可表现为网格状阴影、实变影、小叶结节和胸腔积液[8]。

本例患者给予纳武利尤单抗近1年出现肺炎，符合时间相关性；免疫相关性肺炎在纳武利尤单抗注射液说明书及相关文献中有描述，属于已知的不良反应类型；停用纳武利尤单抗，并给予糖皮质激素治疗后患者症状及影像学均有缓解；再次给予纳武利尤单抗后患者再次出现肺炎症状和影像学改变；患者无合并用药，无肺转移，无发热，咳嗽、咳痰，血象正常，不能用其他治疗、疾病进展以及肺部感染来解释。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准[9]，可判断本例不良反应的关联性评价为“肯定”。依据常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）中对于肺炎的分级，该患者不良反应分级为2级。

2.2 免疫相关性肺炎的发生机制

目前免疫检查点抑制剂致免疫相关性肺炎的机制仍不明确，可能由于非特异性免疫活性所致。PD-1/PD-L1抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡。有研究报道，使用PD-1/PD-L1抑制剂的相关肺炎患者的肺活检组织中可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润[10]。另有学者对肺活检组织行PD-L1染色，结果发现肺泡腔内可见大量PD-L1高表达的巨噬细胞浸润[11]，提示可能与免疫反应有关。还有研究认为PD-1抑制剂致免疫相关性肺炎的发生机制可能与排斥性导向分子b（repulsive guidance molecule b，RGMb）相互作用有关[12]。PD-1及RGMb均为PD-L2的配体，PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1结合，导致PD-L2与RGMb间的相互作用增加，肺局部T细胞大量增殖。因此，有研究认为PD-1抑制剂致免疫相关性肺炎的发生率较PD-L1抑制剂更高[13]。

2.3 免疫相关性肺炎的危险因素

免疫相关性肺炎的危险因素目前尚不清楚。有研究显示肿瘤类型（非小细胞肺癌、肾癌）、使用免疫检查点抑制剂的种类（PD-1抑制剂发生率较高，PD-L1抑制剂发生率较低）、先前存在基础肺疾病（慢性阻塞性肺病、肺纤维化等）、或目前存在活动性感染的患者可能增加免疫相关性肺炎的发生风险[5-6,14]。该患者肺CT提示存在双肺肺大泡、肺气肿，肺基础功能差，这是否为免疫相关性肺炎的危险因素尚需更多的证据证实。

2.4 免疫相关性肺炎的治疗

免疫相关性肺炎治疗的基本用药为糖皮质激素，规律、足量的激素治疗可控制70% ～ 80%的免疫相关性肺炎。对于诊断明确的2级及以上免疫相关性肺炎，具有临床症状者需开始激素治疗，推荐使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 ～ 2 mg·kg-1·d-1。对于激素治疗不敏感的患者，可以考虑联合丙种免疫球蛋白、英夫利西单抗等[15]。

明确诊断的2级及以上免疫相关性肺炎患者，均需暂停免疫检查点抑制剂的治疗。2级肺炎已消退至≤1级且已经停用糖皮质激素的患者，可以重启免疫治疗，但需要严密监测肺炎再次出现[16]。有研究[17]表明，在重启免疫治疗之后，近一半的患者会再次出现irAEs，其中18% ～ 26%的irAEs是既往出现过，21% ～23%的irAEs是新发的。

本例患者应用激素治疗有效，但再次应用纳武利尤单抗治疗后再次出现2级免疫相关性肺炎，原则上应永久停用此类治疗药物[18]，但因患者停用免疫治疗后出现病情进展，同时考虑PD-L1抑制剂发生免疫相关性肺炎的风险可能较PD-1抑制剂更小，权衡利弊并充分向患者交待病情后，将治疗药物调整为阿替利珠单抗，治疗4个月，未再次出现肺炎，同时在治疗期间密切监测，防范用药风险。

综上，免疫检查点抑制剂给肿瘤患者带来了新的希望，然而由于免疫检查点抑制剂激活的免疫系统，其中主要是T细胞免疫，可能攻击人体正常组织器官导致相应的免疫毒性反应产生，在肺部可引起免疫相关性肺炎，如处理不当，有潜在的致命风险。因此临床应了解免疫相关性肺炎的临床表现、影像学特征、危险因素以及处理原则。对于重启免疫治疗的患者，除了定期评估疗效外，应严密监测毒副作用，包括免疫相关性肺炎以及其他irAEs，以降低用药风险，改善患者预后。