甲状腺功能改变与儿童肥胖关系的研究进展

陈燕群 韦小妮

广西壮族自治区柳州市妇幼保健院检验科，广西柳州 545001

儿童肥胖是一个全球性的健康问题，全球儿童肥胖率正急剧增加[1]。儿童和青少年肥胖会导致许多激素和代谢紊乱，大多数在体重正常后消失。与正常体重的儿童相比，肥胖儿童发生血脂异常、血压升高和葡萄糖代谢受损的可能性要大得多，这大大增加了他们患心血管疾病和代谢疾病的风险[2]。

近年来人们对甲状腺功能障碍与肥胖之间的关系越来越感兴趣。甲状腺功能异常是激素异常中最常见的疾病，实际上应将其视为对脂肪过多的适应性反应[3]。甲状腺激素调节能量消耗和食欲。三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）控制代谢和能量稳态，影响体重、生热和脂质代谢[4]。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在前脂肪细胞中具有受体，并通过T3的作用，共同诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。在肥胖成年人中甲状腺功能已得到广泛研究[5-7]，但研究儿童肥胖和甲状腺功能受损关系的研究少得多。肥胖儿童体内存在TSH浓度升高与游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine，FT4）和（或）游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平正常或略有升高有关，但这些甲状腺激素变化的潜在机制仍不清楚。肥胖儿童体内较高的TSH是否为适应性的升高，以增加代谢率从而进一步减缓体重增长率，抑或是存在亚临床甲状腺功能减退症，从而导致脂质和（或）葡萄糖代谢异常，尚有争议[8]。在本文将系统回顾肥胖儿童甲状腺受累的关联和临床研究进展。

1 甲状腺功能障碍和体重关系的研究进展

已有研究表明，肥胖儿童最常见的激素异常是轻度甲状腺功能亢进症以及总T3和FT3浓度适度增加（在正常范围的上限或略高于正常范围）[9]。在正常体重和肥胖的儿童中四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）和 FT4的总浓度通常不受禁食或过量喂养的影响，两组儿童体内的T4和FT4水平相当[10]。肥胖患儿甲状腺激素浓度的变化可被视为机体激素适应体重增加的过程。FT3、T3浓度的增加导致能量消耗增加，并与基础代谢率、总能量消耗和睡眠能量消耗呈正相关[11]。已有研究显示肥胖患儿体重减轻，随后血清FT3和TSH水平显著降低[12]，也有研究得到相反的结论，该研究观察到，肥胖儿童在生活方式干预期间，TSH水平的变化与体重、脂肪组织的减少无关[13]。

一项纳入了850例儿童的研究[13]结果显示，体重不足、正常体重、超重和肥胖组儿童亚临床甲状腺功能减退症的患病率分别为9.9%、13.8%、17.2%和20.5%。肥胖和超重患儿亚临床甲状腺功能减退症发病风险是正常体重儿童的1.65倍（P=0.010）。此外，亚临床甲状腺功能减退症患儿发生超重或肥胖的风险是正常甲状腺功能儿童的1.65倍（P=0.010），当将TSH设置为从属值时，随着体重指数（body mass index，BMI）的Z评分增加，儿童体内的TSH水平随之增加（相关系数r=0.125，P=0.001）。当将BMI Z分数设置为相关值时，随着TSH水平的增加，BMI Z分数会增加（r=0.243，P=0.001）。另一项选择了1104名10～19岁青少年的研究[14]结果显示，111名肥胖儿童的亚临床甲状腺功能减退症患病率高于993名正常体重儿童（患病率分别为24.3%、12.8%，P=0.002）。在调整了年龄这个混杂因素后，BMI与TSH血清浓度呈正相关，与FT4血清浓度呈负相关。以上的研究表明，肥胖儿童或青少年的亚临床甲状腺功能减退症发病风险较高，应对该群体予以密切监测。

一项纳入了76名肥胖儿童和20名正常儿童的横断面研究[15]数据显示，肥胖儿童的BMI、T3、TSH和T3/T4比值显著高于体重正常者（P值均 ＜ 0.01）。 肥 胖 儿 童 的 T3、TSH、T3/T4与 BMI呈正相关关系（相关系数r分别为0.230、0.272和0.232，P值均＜0.05）。另一项纳入2679名10～19岁青少年的韩国国家健康与营养检查调查研究[16]结果显示，随着BMI分类水平的增高（体重正常，到超重、肥胖），TSH的平均值增加，分别 对 应 为（2.73±0.06）mIU/L、（2.77±0.02）mIU/L 和（3.24±0.22）mIU/L，P=0.031），而 FT4值随之降低，（1.30±0.01）ng/ml、（1.26±0.02）ng/ml 和（1.25±0.02）ng/ml，P=0.001）。在调整了性别和年龄的混杂因素之后，研究者观察到TSH分别于BMI的Z评分（P=0.031）、儿童腰围（P=0.013）、腰高比（P=0.002）、收缩压（P=0.001）、总胆固醇（P=0.008）和甘油三酸酯（P=0.002）呈线性相关关系。在调整了性别、年龄和BMI之后，TSH每增加一个单位浓度，儿童腹型肥胖的发病风险增加1.18倍，而三酰甘油水平≥150 mg/dl的风险同样增加1.18倍，表明肥胖青少年的TSH水平高于正常体重的青少年，但FT4却低于正常对照者。高甲状腺激素血症与异常的代谢危险因素有关，这些代谢异常包括但不限于腹部肥胖和甘油三酯升高。

一项对65名2～18岁儿童和青少年的纵向研究[17]随访6～24个月，将患者分为3组，正常TSH为第1组；第2组仅出现TSH的持续轻度升高（5～10 μUI/ ml）、但FT4和抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroperoxidase antibody，TPOAb）/甲状腺球蛋白抗体（anti thyroglobulin antibody，TgAb）阴性；若TSH升高≥10μUI/ ml或TSH持续轻度升高（5～ 10 μUI/ ml）且 TPOAb/TgAb阳性，则进行甲状腺素治疗，纳入第3组。研究结果显示，89%的患者TSH水平可自发恢复正常未经治疗即可保持稳定（第1组和第2组），而不到11%的患者发展为临床甲状腺功能减退症（第3组）。第1组的基线TSH明显低于第3组。在第3组，女童的患病率更高，达71%，并且85%的患者甲状腺过氧化物酶（thyroperoxidase，TPO）抗体阳性。抗甲状腺抗体阳性的患儿相对于TSH正常的患儿发生明显甲状腺功能减退的风险为45[95%置信区间（95%confidence interval，CI）6.5 ～ 312.5]。一项纳入了190名超重和肥胖儿童和33名体重正常的同龄和同性别儿童的前瞻性研究[18]结果显示，肥胖儿童的TSH和总T4水平明显高于对照组。与正常体重儿童相比，肥胖儿童的亚临床甲状腺功能减退症明显更高（14.7%vs.6.8%，P= 0.02）。在肥胖和TSH水平升高的儿童中，甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体阳性的比例为10.7%。BMIZ评分与TSH 水平（r=0.198，P＜0.001）和T4水平（r=0.18，P=0.001）之间存在显著正相关关系。以上研究显示，超重或肥胖儿童体内的TSH和T4水平升高很常见，但是患儿甲状腺抗体阳性率不高，因而不能通过甲状腺自身免疫功能解释上述现象。其他可能的机制也许涉及到肥胖儿童甲状腺功能异常。也许甲状腺体积的变化能部分解释上述的现象。很少有研究将超声检查纳入儿童肥胖症甲状腺异常的评估中。已有研究证实，不涉及自身免疫的情况下，使用甲状腺超声可观察到超重或肥胖的儿童群体甲状腺功能和结构的改变。一项纳入100名肥胖儿童（BMI为高位的5%）和100名体重正常儿童的研究[19]结果显示，肥胖组和对照组的TSH和FT4的平均水平比较差异无统计学意义，但肥胖儿童的平均甲状腺体积较大[（6.46±5.84）cm3vs.（4.64±1.44）cm3，P=0.043），在正常体重儿童和肥胖儿童中，FT4与BMI的Z评分呈负相关关系（两组的相关系数分别为r=-0.285，P=0.004和r=-0.289，P=0.004）。同时，在正常体重儿童和肥胖儿童中，儿童甲状腺体积与BMI的Z评分呈正相关关系（两组的相关系数分别为r=0.657，P＜0.001和r=0.444，P＜0.001）。此外，有研究调查了改变肥胖儿童生活方式是否可以改善甲状腺结构及其功能的改变[20]，研究发现，进行生活方式干预后，肥胖儿童的TSH和FT3水平显著降低，而甲状腺结构未见明显改善。总脂肪量没有变化，但腰围显著下降。因此，笔者推测，体重减轻更显著，会带来儿童甲状腺结构发生更大的变化。综上，在大部分的肥胖儿童中，只有少数患有自身免疫性甲状腺炎，而大多数肥胖儿童的TSH水平适度升高却未能观察到甲状腺发生器质性改变。

2 肥胖儿童甲状腺激素改变的原因

肥胖患者甲状腺激素变化的潜在机制尚不清楚。研究者推测以下几种机制可能导致甲状腺素血症的改变，包括碘缺乏、自身免疫性甲状腺炎、瘦素介导的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）的产生增加、下丘脑T3受体数量减少（甲状腺激素抵抗性）而导致的反馈减弱、外周甲状腺激素脱碘酶活性的变化和线粒体功能受损，以及甲状腺激素的适应性改变以增加肥胖者集体能量消耗等[21]。

2.1 自身免疫

对肥胖儿童的横断面和纵向研究均显示，只有少数儿童患有自身免疫性甲状腺炎，而大多数人仅表现出中等水平的TSH水平升高而未能观察到甲状腺发生器质性改变。因而可以假设在肥胖且有TSH水平升高的患儿中观察到的低回声和不规则超声检查结果，可能是血清阴性自身免疫性甲状腺炎的早期表现[22]。也即超声检查阳性结果早于机体产生抗甲状腺抗体[23]。据报道从12名肥胖儿童的体检结果发现TSH升高和超声检查显示甲状腺低回声，但抗甲状腺抗体阴性，且穿刺得出的甲状腺细胞学样本正常，仅观察到分离的甲状腺细胞而无炎性细胞，因此病理学专家不考虑该组儿童存在自身免疫障碍[24]。血清抗甲状腺抗体阴性的肥胖儿童，超声检查低回声性增加的可能解释是该群体存在低度炎症状态[24]，因低度炎症状态与肥胖有紧密相关性。众所周知，肥胖患者脂肪组织分泌细胞因子和其他炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1（interleukin-1，IL-1）和白介素 -6（interleukin-1，IL-6）等，可抑制人和大鼠甲状腺细胞中碘化钠共转运蛋白messenger（mRNA）表达，从而使得碘摄取活性下降[25]，这可以部分解释肥胖患儿体内TSH水平升高可能是起着代偿性的作用[26-27]。此外，炎性细胞因子可能会诱发血管舒张并增加甲状腺血管的通透性，随后出现血浆渗出[25]，并可能引起实质损害，这可能是超声检查时发现甲状腺出现低回声的原因[24]。

2.2 瘦素作用

瘦素是肥胖基因的蛋白质产物，主要由脂肪细胞表达[28]。这种蛋白质可为中枢神经系统提供有关能量存储大小的反馈信息，从而参与控制食物的摄入、能量消耗和体重的体内平衡[29]。肥胖儿童和成年人中血清TSH与瘦素浓度之间存在直接相关性[30-31]。已有报告表明瘦素可能会改变下丘脑中TSH的产生和水平[32]。已在人、大鼠和小鼠垂体前叶腺中检查出瘦素[33-34]。此外在大鼠和小鼠的垂体中，甲状腺细胞和其他垂体细胞可表达瘦素及其受体[34]。一项研究结果表明，瘦素和血浆中TSH的水平高度一致且具有搏动性，昼夜节律相似，研究者通过余弦分析发现瘦素和TSH显示出接近重叠的峰值[35]。在健康的高加索人中，瘦素和TSH的节律同步，在傍晚时达到最低点，在清晨时达到峰值。相比之下，瘦素缺乏的成年男子表现出TSH搏动和昼夜节律的失调模式，表明瘦素可能在调节人类TSH分泌中发挥作用。 TSH的产生还受到影响体重和饱腹感的神经递质和激素的调节，例如神经肽Y，刺激α-黑素细胞的激素和与刺豚鼠有关的肽，它们可以支配促生长激素性TRH神经元[36]。这些神经递质和激素也受瘦素的影响。另一方面，TSH受体也被发现存在于脂肪组织中[37]，TSH可直接刺激脂肪细胞产生瘦素，提示这两种激素之间存在串扰[38]。体外研究表明，促甲状腺激素通过其在脂肪组织受体的作用可诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞，以及脂肪组织的扩张（脂肪形成）。脂肪组织是主要的内分泌腺体，产生并释放出许多脂肪因子，这些脂肪因子在其他组织（包括肝脏、肌肉、胰岛β细胞和大脑）中具有代谢和炎性作用[38]。促甲状腺素直接诱导脂肪因子的合成和释放，其中一些因子例如瘦素，可通过作用于大脑来控制食欲。

2.3 甲状腺激素抵抗

肥胖患者体内甲状腺功能障碍的另一种假设是垂体负反馈受到干扰。在T4水平正常的情况下，TSH持续升高，可能代表垂体存在甲状腺激素抵抗，这种情况跟肥胖症中观察到的胰岛素抵抗状态相似[39]。该理论的特点为：肥胖患者循环单核细胞中T3受体的数量减少，肥胖者体内TSH与周围甲状腺激素之间的负反馈增加，从而导致垂体对甲状腺激素的抵抗力增加。但在肥胖儿童和成年人群体中观察到TSH对TRH刺激试验的反应从正常到升高的结果不一致[39]。

2.4 适应过程以增加能源消耗

TSH和周围甲状腺激素水平的升高可能是机体为了增加能量消耗而呈适应性上升。肥胖中FT3和总T3水平的适度增加会导致能量消耗增加。尽管其潜在途径尚不完全清楚，但研究者观察到基础代谢率、总能量消耗和睡眠能量消耗与血清总T3或FT3水平呈正相关[40]。能量消耗的增加可使机体减少了转化为脂肪的能量[40]。因此，肥胖中甲状腺激素值的变化可被视为机体对体重增加的适应性反应，以阻止机体进一步增加体重。已有许多儿科研究结果证实，当体重减轻、T3水平下降时，能量消耗也随之下降[40]。

3 总结与展望

尽管已有研究发现了肥胖儿童患者的血清TSH和甲状腺激素水平发生了变化，但目前尚不清楚其中的致病原因。在这些儿童群体的血液FT4水平正常，或有正常或轻微升高的FT4和（或）FT3水平相关的中度TSH水平升高，但肥胖儿童甲状腺激素变化的基本机制尚不清楚。

尽管几项横断面和纵向研究发现儿童肥胖症患者的血清TSH和甲状腺激素水平发生了变化，但目前尚不清楚其中一种原因。7%至23%的肥胖儿童表现出与正常FT4以及正常或轻微升高的FT4和（或）FT3水平相关的中度TSH水平升高[40]，但肥胖儿童甲状腺激素变化的基本机制尚不清楚。目前尚未建立儿童甲状腺激素紊乱与肥胖相关的代谢变化之间的必然联系。因此，未来的研究应着眼于确定儿童肥胖中较高的TSH是否是机体的一种适应性过程，亦即通过增加代谢率以试图进一步减轻体重。在此情况下，生活方式干预是治疗肥胖儿童甲状腺激素异常的最好方法之一，通过限制热量的摄入并增加热量的消耗来降低肥胖患儿体内持续升高的TSH水平并促进其慢慢恢复正常，以进一步避免成年后导致的心血管异常变化。