膳食脂肪对乳腺癌影响的研究进展

黄 颖 韩 彬 邓晓敏 傅晓颖 余小平

成都医学院公共卫生学院，四川成都 610031

膳食脂肪是人体每日所摄入各种食物中油脂的总和，是人体所需的重要营养素。大量研究表明，膳食中过高的脂肪摄入与乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌等多种癌症相关[1-3]。早在1975年就有科学家发布过关于不同国家之间人均脂肪摄入量与乳腺癌发病率和病死率显著相关的报道，开始了膳食脂肪摄入与乳腺癌风险的研究[4]。膳食脂肪摄入过低可能导致脂溶性维生素和必需脂肪酸的缺乏，摄入过高则会导致多种慢性病及癌症的发生。本文就膳食脂肪的种类与特点及其对乳腺癌发生、发展、结局的影响进行综述，从而指导实践。

1 膳食脂肪的种类与特点

膳食脂肪是油脂和类脂的总称。脂肪酸是构成脂肪最基本的单位。脂肪酸中的饱和脂肪酸（saturated fatty acid ，SFA）、单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）、反式脂肪酸（trans Fatty acids，TFA）等膳食脂肪酸成分与乳腺癌的发生、发展、结局有关。

1.1 饱和脂肪酸

SFA不含双键，可根据链长分为短链饱和脂肪酸（short chain saturated fatty acids，SCFA）、中链饱和脂肪酸（medium chain saturated fatty acids，MCFA）、长链饱和脂肪酸（long chain saturated fatty acids，LCFA）。研究表明，SFA摄入与肥胖、胰岛素抵抗、肝脂肪变性有关，其中摄入MCSFA对肥胖相关并发症有保护作用，但增加了心血管疾病的风险[5]。

1.2 不饱和脂肪酸

不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）根据双键个数的不同，分为MUFA和PUFA。膳食脂肪中PUFA分为n-3不饱和脂肪酸和n-6不饱和脂肪酸，两者对肿瘤的影响具有相反的作用，鱼类中的n-3系列脂肪酸可抑制化学致癌剂诱导的乳腺癌发生及诱导肿瘤细胞凋亡的作用；而植物油n-6系列脂肪酸则促进肿瘤发生和肿瘤细胞的生长[6]。

1.3 反式脂肪酸

TFA是所有含反式双键的UFA的总称。膳食中过量的TFA是心血管疾病、癌症、糖尿病的危险因素。TFA的摄入会升高低密度脂蛋白及三酰甘油的水平，降低高密度脂蛋白水平，从而加重全身炎症。人体TFA的摄入每增加2%，心血管疾病的风险就升高23%[7]。

2 膳食脂肪酸对乳腺癌发生的影响

2.1 膳食脂肪酸与乳腺癌发生关系的流行病学研究

膳食脂肪酸与乳腺癌发生的关系是肿瘤研究的热点。大量流行病学研究表明，膳食脂肪酸与乳腺癌关联性较强：在一项对欧洲女性的大规模异质性人群的队列研究中，研究者发现高SFA与HER2+乳腺癌的风险显著相关，高SFA饮食可能是HER2+乳腺癌的危险因素[8]。FARVID等[9]的研究与此相似，研究者从1991—2011年，跟踪了88 804名年龄26～45岁女性，通过问卷调查评估膳食脂肪与总乳腺癌、绝经前乳腺癌和绝经后乳腺癌相关性，发现总脂肪摄入量与乳腺癌风险无关。在对人口统计学、人体测量、生活方式和饮食因素进行调整后，观察到动物脂肪摄入量与乳腺癌呈正相关。绝经前妇女乳腺癌患病率与动物脂肪摄入呈正相关，但绝经后妇女乳腺癌患病率与动物脂肪则无相关性。在所有女性中，SFA和MUFA的摄入量越高，患乳腺癌的风险就越高，而胆固醇的摄入量越高，患绝经前乳腺癌的风险就越高。SHETTY等[10]提取了来自五大洲88个国家的脂肪摄入和乳腺癌发病率数据，计算了1990—2007年间乳腺癌发病率与脂肪摄入量的相关系数，发现膳食总脂肪摄入会增加发生乳腺癌的风险。

然而，膳食脂肪摄入与乳腺癌风险发病关系的前瞻性队列研究结果仍有争议。在一项前瞻性队列研究的meta分析中，研究者发现动物脂肪、植物脂肪、SFA、MUFA、PUFA、n-3脂肪酸、n-6 脂肪酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）、α-亚麻酸、油酸、亚油酸和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）与乳腺癌风险之间无关联[11]。但在近期的一项meta分析中，提示绝经后妇女中血清反式脂肪和乳腺癌风险之间存在显著的正相关[12]。

2.2 膳食脂肪酸引起乳腺癌发生的可能生物学机制

膳食脂肪酸引起乳腺癌发生的生物学机制十分复杂，高脂饮食会引起肠道微生物群的变化，从而导致肥胖、雌激素水平升高、胰岛素抵抗和炎症。COWEN等[13]通过使用动物模型来研究高脂肪、高热量饮食引起的肥胖和炎症对转移癌发生及肿瘤血管生成的影响，发现给予高脂肪（45%～60%）饮食的小鼠出现了肥胖、葡萄糖利用异常、胰岛素抵抗及乳腺脂肪组织炎症的发生，并使肿瘤血管硬化，创造有利于乳腺肿瘤恶化的微环境。有研究表明，血清雌激素水平的变化可能与绝经前妇女患乳腺癌的风险相关[14]。一份关于膳食脂肪对肥胖相关的胰岛素抵抗的研究结果显示，在相同体重条件下高脂肪饮食喂养的肥胖小鼠比等热量低脂肪饮食喂养的小鼠更耐胰岛素，表明了高脂饮食可能导致更高的脂肪酸循环水平，诱导脂肪组织和肝脏的炎症增加，并促进胰岛素抵抗的发展[15]。有研究表明，某些参与脂肪酸转运的蛋白质能够促进乳腺癌细胞的增殖，沉默脂肪酸转运蛋白A4显著降低乳腺肿瘤细胞摄取游离脂肪酸和增殖的能力[16]。

2.3 不同膳食脂肪酸与乳腺癌发生的关系

不同类型脂肪酸与乳腺癌的发生具有差异性，摄入海洋n-3脂肪酸EPA和DHA比例较高的女性，比摄入比例较低的女性患乳腺癌的风险更低。联合使用AA、EPA、DHA能有效抑制乳腺癌的发生，其可能的机制包括减少促炎脂质衍生物，抑制NF-κB诱导的细胞因子，以及由于膜脂筏的改变而降低生长因子受体信号。同时，补充EPA和DHA减轻心脏和认知功能障碍、化疗引起的周围神经病变等乳腺癌诊断后的常见问题。EPA和DHA对心血管、骨骼和中枢神经系统的具有良好的抗炎效果，成为乳腺癌高危人群预防疾病的重要脂肪酸。波兰的一项病例对照研究中，研究者发现与摄入较低的PUFA相比，摄入较高的PUFA的人群患乳腺癌的风险明显降低，低的n-3/n-6比值会增加患乳腺癌的风险，此外，超重、饮食中不含鱼以及生活在农村地区也会增加患乳腺癌的风险[17]。

3 膳食脂肪酸对乳腺癌发展的影响

3.1 脂肪酸代谢对乳腺癌发展的影响

肿瘤细胞为了满足其快速生长和增殖的能量需求，通常表现以脂肪生成及摄取增加为主要特征的代谢改变，脂肪酸代谢失调是乳腺癌恶性转化的一个重要因素。有证据表明，参与脂肪酸合成和氧化的蛋白质在乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起着关键作用。迄今为止，针对脂肪酸代谢失调的治疗选择绝大多数是关于脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）。FASN可在人体肝脏、脂肪组织及哺乳期乳腺组织 、肿瘤等组织中合成内源性脂肪酸，FASN高表达可为肿瘤细胞提供多余的能量促进细胞增殖[18]。

脂肪细胞是乳腺组织的重要组成部分，但其在提供代谢底物以支持乳腺癌进展中的作用研究较少。因此脂肪组织与乳腺肿瘤的分子机制成为研究的热点。乳腺癌细胞和脂肪细胞是乳腺肿瘤基质的主要成分，它们能够直接相互作用。乳腺癌细胞可以获得并利用邻近脂肪细胞产生的脂肪酸。因此，脂肪细胞，尤其是肥大脂肪细胞，可以作为脂质的提供者，脂质可以用作脂肪酸氧化的能量来源和肿瘤细胞生长的组成部分。值得注意的是，肥大脂肪细胞可能向乳腺癌细胞转变，同时还能够促进乳腺癌细胞的增殖和迁移，反映了脂肪细胞脂解在为乳腺癌细胞提供代谢底物，在乳腺癌症进展中具有重要作用[19-20]。

3.2 n-3脂肪酸和n-6脂肪酸在乳腺癌发展中的作用机制

脂肪酸，尤其是富含n-3和n-6脂肪酸的饮食在乳腺癌发展中的作用机制仍不明确。脂质组学分析显示，通过磷脂酶A2诱导的三酰甘油重塑将PUFA隔离在脂滴（lipid droplets，LDs）中，以及通过抑制三酰甘油脂肪酶介导的三酰甘油脂解将PUFA保留在LDs中，可以保护其免受PUFA脂毒性的影响[21]。在影响癌细胞的周围细胞中，活化的血小板释放微泡（microvesicle，MV）输送到癌细胞后能激活与细胞生长和转移相关的信号通路；在血小板衍生微血管中包含的因子中，微小核糖核酸与癌症的发展密切相关。随着对n-3和n-6脂肪酸抗癌作用的不断认识，研究发现AA和DHA具有调节MV生物功能的作用。DHA使氨基酸诱导血小板特异性微小核糖核酸（miR-223和miR-126）的差异增强。MV可以被递送到乳腺癌细胞并被内化为微小核糖核酸，同时肿瘤细胞可以微调特定微小核糖核酸的摄取，从而证明了血小板的生理传递对乳腺癌细胞具有细胞周期停滞、迁移抑制和增加顺铂敏感性等作用。这表明，n-6/n-3脂肪酸补充剂通过调节microRNA从而增强血小板的抗肿瘤活性[22]。同时，体内体外研究还发现n-3脂肪酸或其代谢物对不同类型的癌细胞（包括乳腺癌）具有抑制生长和诱导凋亡作用。YAMASHITA等[23]发现乳腺癌与正常乳腺组织在胆碱代谢、谷氨酰胺代谢、脂质代谢等方面存在差异，雌激素受体2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌之间比较的最大差异是超长链脂肪酸的代谢。

4 膳食脂肪酸对乳腺癌结局的影响

4.1 脂肪酸转运对乳腺癌结局的影响

乳腺癌的脂质代谢不仅受脂肪从头合成的影响，还受癌细胞外脂质的可用性的调节。脂肪生成结合脂肪酸转运将成为抗肿瘤治疗的新方向。脂肪酸通道蛋白CD36可能是肿瘤潜在治疗靶点[24]。同时，国内研究表明脂肪酸转运通路上脂肪酸转运蛋白A4和CD36的表达与乳腺癌肿瘤分期高、淋巴结转移及预后差之间存在关联，从而为将来脂肪酸转运基因作为乳腺癌新型的预后标志物和潜在的治疗靶标提供了初步证据[25]。

4.2 脂肪酸类型对乳腺癌结局的影响

有研究表明，乳腺癌患者补充EPA和DHA可维持CD4+T细胞水平，有益于免疫系统[26]。纽约长岛进行的一项基于人群的随访研究中，研究者对1463名新诊断为原发性乳腺癌的女性进行了随访，这些患者在诊断后平均约3个月接受了访谈，使用食物频率问卷来评估饮食摄入及预后因素，发现女性乳腺癌患者摄入大量鱼类和长链n-3脂肪酸后，全因病死率降低了4%～16%，因此鱼类和其他食物来源中摄取长链n-3脂肪酸可能为提高乳腺癌患者的存活率提供了一种潜在的策略[27]。还有研究证实，以大量摄入未精制谷物、蔬菜、水果、坚果和橄榄油以及适量摄入SFA和红肉为特征的健康饮食模式，可提高乳腺癌患者的存活率。营养咨询和补充某些饮食成分，如EPA和（或）DHA，可能有助于降低药物引起的副作用，并提高治疗效果。有研究者用五种不同饮食脂肪酸喂食乳腺癌小鼠观察结局，发现海洋来源的n-3脂肪酸在抑制乳腺癌效果最显著，MUFA和植物来源的n-3脂肪酸表现相似，n-6脂肪酸喂养的小鼠预后最差，以上结果提示在饮食生活方式干预中需要仔细考虑脂肪酸的类型[28]。还有研究发现，富含n-3脂肪酸的食物干预改善了乳腺癌幸存者的疲劳和睡眠[29]。总之，对乳腺癌患者的膳食干预可进一步研究，从而改善患者长期生存和生活质量。

5 结语与展望

膳食脂肪在乳腺癌的发生、发展和结局中具有重要作用。膳食中高水平的PUFA能降低乳腺癌发病风险，而n-6/n-3比值升高则能增加患乳腺癌的风险。另外，已有大量证据证明脂肪酸合成酶高表达也促进了乳腺癌细胞的增殖和不良预后，脂肪酸转运基因或可作为乳腺癌新型的预后标志物和潜在的治疗靶标。当前膳食脂肪酸对乳腺癌影响多为流行病学研究，膳食脂肪在乳腺癌发病过程中的作用机制尚未完全阐明，缺乏系统临床试验，因此可进一步研究膳食脂肪酸对乳腺癌的作用机制，解释其在乳腺癌发生、发展、结局中的规律，以此为乳腺癌防治的突破口，进而开展临床试验，为乳腺癌患者的健康膳食管理提供科学依据。同时指导人们在膳食中合理摄入脂肪，避免高脂饮食，注意脂肪酸类型的摄入，多食富含n-3脂肪酸的食物，鼓励补充EPA和DHA， 从而降低乳腺癌风险，提高健康水平。