黄连温胆汤治疗室性期前收缩有效性和安全性的系统评价

邓艳萍，史胜楠，吴小平，王培利

室性期前收缩(premature ventricular contraction，PVC)指正常心脏起搏前异常电活动导致心室肌除极，是最常见的一种室性心律失常，室性心律失常导致心源性猝死的风险逐年上升[1]。室性期前收缩的发病群体也较为广泛，健康人群或心脏病病人均有发病，普通人群的发病率为1%～4%，发病率随年龄的增长而升高，在超过75岁的人群中，其发病率高达69%[2]。研究发现，室性期前收缩会引起血流动力学改变，甚至会影响心脏的正常结构及功能，严重者会出现心功能不全和心室颤动、心脏性猝死等恶性事件[2-4]。研究显示，室性期前收缩或室性心动过速在心力衰竭病人中广泛出现，且其发作次数增加会加速心力衰竭的进展，不仅如此，室性期前收缩还会影响心力衰竭病人的预后[5-7]。目前临床对室性期前收缩的治疗多采用心率控制、药物节律控制、导管射频消融等手段，但长期药物维持治疗可能存在毒副反应、手术治疗风险较高、应用范围受限等弊端[8-9]，抗心律失常药物的疗效因副作用而受限，短期疗效也受到现代循证医学的质疑[10]。室性期前收缩属中医学“心悸”范畴。对于心悸的认识，古代医家各抒己见，在治疗方面也积累了丰富的临床经验。黄连温胆汤为治疗心悸痰火扰心型的首选方，本研究全面检索了黄连温胆汤相关研究并对其进行系统评价，旨在为临床治疗室性期前收缩提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型 黄连温胆汤联合西药常规治疗室性期前收缩的文献。

1.1.2 研究设计 随机对照试验(RCT)。

1.1.3 研究对象 西医室性期前收缩的诊断符合《室性心律失常中国专家共识》[2]；中医心悸的诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[11]。

1.1.4 干预措施 对照组给予西药常规治疗，包括美托洛尔、普罗帕酮、胺碘酮等；试验组在常规治疗的基础上联合黄连温胆汤。

1.1.5 结局指标 主要结局指标：室性期前收缩疗效。疗效判定标准[7]：动态心电图检查结果恢复正常或室性期前收缩次数减少90%以上，胸闷、心悸临床症状消失或明显改善为显效；室性期前收缩次数减少50%～90%，胸闷、心悸等临床症状有所好转为有效；室性期前收缩次数减少<50%或无明显变化，胸闷、心悸等临床症状无变化为无效。次要结局指标：①临床症状疗效。治愈为心悸、胸闷、心烦、失眠等症状在治疗后消失或基本消失，治疗后症候积分减少率≥90%；显效为心悸、胸闷、心烦、失眠等症状较治疗前明显改善，治疗后症候积分减少率70%～<90%；有效为心悸、胸闷、心烦、失眠等症状经治疗后有所好转，治疗后症候积分减少率30%～<70%；无效为心悸、胸闷、心烦、失眠等症状经治疗后未见明显的变化，甚至加重，治疗后症候积分减少率<30%。②24 h室性期前收缩次数。③中医证候积分。④不良反应。纳入研究至少应包括以上5项结局指标中的1项。

1.2 排除标准 ①重复发表、内容重复的文献；②统计方法表述不恰当，无法获取全文的文献；③样本量≤10例；④试验中服用其他中药或使用其他中医操作辅助治疗；⑤无法提取关键数据的文献；⑥个案经验报道、动物实验等非临床研究文献和非RCT。

1.3 文献检索策略及筛选 全面检索中国知网、维普、万方、PubMed、the Cochrane Library、EMbase等数据库，搜集1990年1月—2021年1月发表的黄连温胆汤治疗室性期前收缩的RCT，中文检索词为“黄连温胆汤”“室性早搏”“室性期前收缩”“随机对照”等，英文检索词为“premature ventricular contraction”“Huanglian Wendan Tang”“Huanglian Wendan Decoction ”等。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册推荐的RCT风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评估，偏倚风险评估主要包括：①随机序列的产生/随机方法；②随机化隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。

1.5 文献筛选及资料提取 由2名研究者进行文献的筛查工作，初筛将重复文献剔除，复筛根据纳入标准排除不符合要求的文献，最终纳入后进行核对及数据提取，如有异议交由第3方仲裁。提取的数据包括作者、发表时间、样本量、年龄、干预措施、疗程及结局指标等。

1.6 统计学处理 采用 RevMan 5.3软件对纳入文献的结局指标进行Meta分析。二分类变量的数据采用比值比(OR)作为效应量，连续性变量的数据采用均方差(MD)作为效应量，二者均以效应值及其95%置信区间(CI)表示。当I2<50%，P>0.1时，表明异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%，P≤0.1时，表明异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析，并进行亚组分析或敏感性分析找出异质性来源。纳入研究大于10篇时绘制漏斗图以检验其发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据预先设定的检索词在相应的数据库中进行检索，共获得中文文献55篇，英文文献0篇，剔除重复文献后获得32篇文献，阅读题目、摘要后排除经验报道等文献，阅读全文复筛最终获得13篇文献[12-24]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 共纳入13项RCT，涉及946例病人，最大样本量196例，最小样本量42例；其中，试验组475例，对照组471例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价 本研究共纳入13项RCT，其中3篇[14，16，20]文献采用随机数字表法，10篇文献只提及随机分组，未说明随机方法。13篇文献均未提及随机分配方案隐藏和盲法，王冕等[15]研究中试验组2例脱落，其余研究结果数据均完整；其他偏倚来源均不清楚。纳入研究的偏倚风险评估见图2。

图2 偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 室性期前收缩疗效 共12篇文献[13-24]报道了室性期前收缩疗效，涉及858例病人，各研究间异质性较小(P=0.61，I2=0%)，故选用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组总有效率较高[OR=3.63，95%CI(2.52，5.23)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组室性期前收缩总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 临床症状疗效 共8篇文献[13-14，18-19，21-24]报道了临床症状疗效，涉及472例病人，各研究间异质性较小(P=0.45，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组临床症状总有效率较高[OR=7.30，95%CI(4.41，12.09)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床症状疗效比较的Meta分析森林图

2.4.3 24 h室性期前收缩次数 共10篇文献[12-17，19，22-24]报道了24 h室性期前收缩次数，涉及644例病人，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组24 h室性期前收缩次数减少[MD=-408.55，95%CI(-733.21，-83.89)，P=0.01]。详见图5。通过对24 h室性期前收缩次数这一结局指标采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，结果均未发生明显改变，提示结果较稳定。

图5 两组24 h室性期前收缩次数比较的Meta分析森林图

2.4.4 中医证候积分 共3篇文献[13，15，23]报道了中医证候积分，涉及164例病人，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组中医证候积分降低[MD=-5.53，95%CI(-10.90，-0.15)，P=0.04]。详见图6。通过逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，发现李莉[23]的研究对结果影响较大，剔除该研究后异质性明显降低(P=0.17，I2=47%)，故异质性来源于此项研究。

图6 两组中医证候积分比较的Meta分析森林图

2.4.5 不良反应发生率 本次Meta分析纳入的文献中仅有2篇出现不良反应(7例胃部不适、1例心动过缓)，涉及156例病人，各研究间无明显异质性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=0.32，95%CI(0.06，1.62)，P=0.17]。详见图7。

图7 两组不良反应比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析 以室性期前收缩总有效率这一主要结局指标制作漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图左右基本对称，表示存在发表偏倚的可能性较小。详见图8。

图8 室性期前收缩疗效的漏斗图

3 讨 论

室性期前收缩属于中医学“心悸”的范畴，《内经》中有关于心悸的记载，如“心掣”“心下鼓”“心中檐檐”等，尚未出现“心悸”的病名，心悸的正式命名最早出现在东汉时期张仲景的《伤寒论》中。心悸的病因病机不外乎“虚”“实”，随着生活水平的不断提高，目前心悸的病因病机实证居多，嗜食肥甘厚味肥的饮食习惯，导致脾胃负担增加，脾胃运化失司、化湿生痰，痰湿蕴而化火，上扰心神而发心悸。出自清代陆廷珍所著《六因条辨》的黄连温胆汤作为清热化痰、安神定悸之首选方，方剂组成主要有黄连、半夏、茯苓、陈皮、枳实、竹茹、炙甘草、生姜。黄连大苦大寒之品，清泻心火，燥湿解毒；半夏燥湿化痰之良药，更有消痞散结之功；二者共为君药清热化痰；竹茹、枳实行气、涤痰、清热，辅助君药清热化痰，佐以茯苓、陈皮，健脾燥湿、理气化痰，生姜可温脾、和胃，温散行痰，最终以甘草调和诸药，以达到清热化痰之功效。现代药理研究发现黄连的有效成分小檗碱类可以通过影响离子通路及有效不应期等机制对各种病因引起的多种心律失常均有良好的治疗效果，其能广谱、有效地治疗多种心律失常[25-28]，同时保护心肌细胞[29]。动物实验发现，半夏中有效成分生物碱可以缓解氯化钡(BaCl2)及电刺激诱发的心律失常[30]。关于茯苓的研究发现，茯苓素对细胞中总三磷酸腺苷(ATP)酶和Na+-K+-ATP酶有一定的激活作用，能促进机体水钠代谢，改善心肌运动[31]。此外，甘草苷可以降低模型动物的心率，甘草总黄酮能够有效减少由哇巴因、氯仿、乌头碱引起的心律失常[32]。现代药理研究证实了黄连温胆汤的主要成分均有抗心律失常作用。

社会的发展、人口老龄化的进程都间接导致心血管疾病的发生率逐年增加，室性期前收缩的发病率也呈上升趋势，有研究表明，室性期前收缩会导致心血管疾病病人的全因死亡率升高，所以有效预防和治疗室性期前收缩是降低心血管疾病死亡率的一种重要手段[33-34]。本Meta分析结果显示，在西医常规治疗的基础上联合黄连温胆汤，在提高室性期前收缩的总有效率、降低室性期前收缩发生次数、改善中医证候方面较常规治疗更有优势，安全性较高。

现有证据表明，联合黄连温胆汤治疗室性期前收缩能够有效缓解中医证候、减少24 h室性期前收缩次数。但本研究有一定局限性：①本Meta分析纳入文献仅有3篇说明随机方法，10篇未明确说明，且全部文献均未提及盲法及分配隐藏；②本Meta分析纳入研究的样本量较小；③研究对象均为中国居民，有一定地域限制；④对照组治疗药物类别、剂量、疗程存在一定的差异。受纳入研究质量和数量的影响，本研究结论尚需更多高质量的研究予以证实。