胺碘酮致药源性血小板减少1例及文献回顾

卢江燕，任文静，安胜男，付桂英（解放军总医院医疗保障中心派驻第五医学中心药剂科，北京 100071）

1 临床资料

患者，女性，71岁，身高148 cm，体重74 kg。于2019年10月3日因左侧口角流涎18 h，言语不利8 h入院。既往史：高血压病20年，规律口服奥美沙坦、氨氯地平，血压控制平稳。冠心病3年，偶有胸闷、后背不适。3年前患脑梗死未遗留明显后遗症。否认食物及药物过敏史。入院查体：T 36.7 ℃，P 78次·min-1，R 20 次·min-1，BP 178/86 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心、肺、腹部检查无明显异常，意识清楚，左侧偏身痛温觉减退，共济运动欠稳，神经功能缺损评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）为6分。血常规示：WBC 5.73×109·L-1，Hb 108 g·L-1，PLT 133×109·L-1。入院诊断：急性脑梗死，高血压病3级（极高危），冠状动脉粥样硬化性心脏病。

10月3日给予阿司匹林肠溶片（100 mg，qd）、硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集；匹伐他汀钙片（2 mg，qn）调血脂稳定斑块；注射用血塞通（冻干）（400 mg，qd，ivgtt）、丁苯酞氯化钠注射液（25 mg，bid，ivgtt）、注射用前列地尔干乳剂（10 μg，qd，壶入）改善微循环等治疗，经治疗后患者病情好转。10月8日血常规示：WBC 6.08×109·L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 143×109·L-1。当晚20：00患者出现心悸、心慌，伴胸前区不适，心电图提示快速型房颤，给予盐酸胺碘酮注射液（山东方明药业集团股份有限公司，规格：2 mL : 150 mg，生产批号：19042771）起始15 min内泵入150 mg，后6 h泵入360 mg，后以0.5 mg·min-1速度持续泵入。10月9日早06：00发现患者右上肢输液部位局部肿胀，考虑漏液/静脉炎，立即予以停药（共泵入胺碘酮约650 mg），改为口服盐酸胺碘酮片（赛诺菲制药有限公司，规格：0.2 g，生产批号：9HG0091）0.2 g，q 12 h。10月10日检查示PLT 113×109·L-1，见右上肢肿胀较前加重，肘下明显，前臂内侧输液处最明显。10月11日PLT为92×109·L-1较前下降，右上肢内侧周围肿胀较前好转，右肘关节前内侧可见约2 cm×2.5 cm瘀斑；当日给予停用硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林、匹伐他汀钙、丁苯酞氯化钠注射液。10月12日PLT为49×109·L-1，因右上肢肿胀、瘀斑请皮肤科会诊，考虑为输液刺激反应，建议使用硫酸镁湿敷。医生采纳会诊意见并停用血塞通、前列地尔。停用相关可疑药物后血小板仍持续性下降，10月14日降至最低为31×109·L-1，临床药师会诊考虑可能为胺碘酮导致的药源性血小板减少，患者已转为窦性心律，当日停用胺碘酮。10月15日补充1单位血小板治疗，复查PLT为59×109·L-1，后逐渐回升，10月29日PLT为149×109·L-1，患者右上肢肿胀、瘀斑情况亦逐渐消退。

2 讨论

胺碘酮作为第Ⅲ类抗心律失常药物，对室上性和室性心动过速疗效显著。但该药不良反应较多，包括心动过缓、肺纤维化、甲状腺功能障碍、肝毒性、光敏反应等[1]，其引起血小板减少的报道在临床上较为罕见，若不及时发现处理则致死率高。本研究报道1例胺碘酮致药源性血小板减少的案例，旨为临床安全合理用药提供参考。

2.1 关联性评价

本例患者使用胺碘酮后出现血小板严重减少，根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评定标准对此不良反应进行关联性评价：①患者使用胺碘酮第3天开始出现血小板下降，第7天降至最低值，用药与不良反应的出现有合理的时间关系。②胺碘酮致血小板减少是说明书已知的罕见不良反应类型。③停药后患者血小板逐渐上升至正常。④病情原因未再使用该药品。⑤停用可疑药物硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林、匹伐他汀钙、丁苯酞氯化钠注射液等，血小板仍然呈持续性下降趋势，不能用疾病进展及合用药物解释。综上所述，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”，严重程度为一般，停药并对症治疗后恢复正常。

2.2 胺碘酮致药源性血小板减少的国内外文献回顾和可能发生机制

药源性血小板减少症是因某些药物使周围血液中血小板计数减少引起以出血为主要表现的疾病[2]。早在20世纪90年代，George等[3]开始研究药源性血小板减少症的病例，并在此后创建药源性血小板减少症数据库（Platelets on the Web），胺碘酮亦被收集在该数据库中。

以“胺碘酮”、“血小板减少”、“紫癜”、“不良反应”、“amiodarone”、“thrombocytopenia”、“adverse reaction”等为关键词在中国知网、万方、PubMed、Embase等数据库进行检索，检索时限均为建库至2020年12月。共检索文献23篇，其中中文文献13篇，英文文献10篇。剔除重复报道病例、动物实验研究、综述18篇，最终纳入5篇文献，共报道8例胺碘酮致药源性血小板减少的案例。最早是1987年Weinberger等[4]报道2例患者使用胺碘酮（先600 mg，qd，po， 7 d后调整为400 mg，qd，po）分别在用药后第14天和第12天出现Ⅳ度血小板减少，其中1例患者出现弥漫性瘀点、瘀斑，2例均采取停药并给予泼尼松治疗后好转。文献报道的8例[4-8]患者年龄在45 ～77岁，血小板减少发生时间在给药后3 ～ 90 d，其中1 ～ 2周占6例，8例患者中发生Ⅳ度血小板减少6例，Ⅱ度血小板减少2例。除血小板下降之外，4例患者还出现了瘀斑、瘀点、出血等临床表现。8例均采取停药措施，其中3例给予泼尼松对症治疗，1例给予泼尼松龙和免疫球蛋白对症治疗，1例给予免疫球蛋白对症并给予普罗帕酮替代治疗，剩余3例未见其他处理措施，采取措施后在1 ～ 3周血小板计数恢复正常范围。

目前，关于胺碘酮致血小板减少的案例报道较少，对其发生机制的研究并未完全阐明。Sahud等[8]认为胺碘酮致血小板减少是由药物依赖性抗体所致。可溶性药物可能会诱导产生特异性抗体（药物依赖性抗体），该抗体可能会识别血小板表面糖蛋白GPⅡb-Ⅲa或GPⅠb-Ⅸ复合物，并与血小板表面的糖蛋白紧密结合，产生免疫反应导致血小板减少[9]。胺碘酮的水溶性较差，脂溶性较强，很难在血管内达到足够高的浓度，从而导致常规技术无法检测。为了解决这一问题，Sahud等先将胺碘酮溶解在甲醇中，然后用水性缓冲液稀释，以制备乳浊液的胺碘酮悬浮颗粒。经过进一步的实验，他们推测这种悬浮颗粒药物可能会结合到血小板膜表面或糖蛋白的隐性亲脂结构域，修饰糖蛋白，从而使某些个体产生免疫原性抗体，破坏患者的血小板。停用胺碘酮后血小板水平缓慢恢复，一般需要1 ～ 3周，可能与这种脂溶性药物从人体组织中的缓慢清除有关。

2.3 用药建议

当出现胺碘酮导致的血小板减少时，建议及时停药并评估可以安全替代的药物。症状较轻者停药1周后可自行恢复，通常不需要治疗；较重者可输注血小板；有严重出血症状者停药后短期内给予泼尼松可促进血小板数回升，泼尼松每天60 mg，分次口服，疗程7 ～ 10 d，至血小板计数恢复正常后停药[10]。若血小板减少和出血症状持续数周，这类患者可静脉给予免疫球蛋白或血浆置换治疗[11]。

综上，本研究检索到胺碘酮引起血小板减少的案例共8例，较为少见。由上述案例可知该不良反应一旦出现多表现为Ⅳ度血小板减少，发生时间较快，个别患者伴有瘀点、瘀斑、出血等，若未及时采取有效措施可能会使患者发生严重出血威胁生命，需引起临床高度重视；建议临床医师对使用胺碘酮的患者在治疗前监测血小板计数是否在正常范围内，用药期间注意观察患者有无黏膜出血、皮肤瘀斑等临床表现并监测血常规。当出现药品不良反应时需及时判断不良反应的严重性，必要时改变治疗策略，临床药师可协助医师对上述不良反应进行鉴别，优化不良反应的处理方案，保障患者用药安全。