阿司匹林抵抗与基因多态性关系研究进展

周玉玲， 高彩红， 严进华， 孙伟璐， 张维国综述， 陈嘉峰审校

最新死亡原因分析报告[1]显示，在全球大多数地区，缺血性心脏病和脑梗死是导致死亡的主要原因。研究表明[2]，阿司匹林能够有效降低缺血性卒中患者的死亡率及非致死性复发性卒中的发生率。然而，临床上仍有部分患者在长期服用治疗剂量阿司匹林期间发生严重的缺血性卒中事件，这是因为血小板对阿司匹林的反应性并非在所有个体中都相等，阿司匹林抵抗(AR)的发生率存在很大差异(0.4～83%)[3]。Gum和他的同事们指出，约10%的复发性血管事件可归因于AR[4]。本文将从阿司匹林代谢基因多态性的角度阐述在抗血小板治疗与预防过程中发生AR的可能原因，进一步指导高危缺血性疾病患者的个体化治疗。

1 阿司匹林作用机制及相关代谢基因

阿司匹林通过不可逆的抑制环氧化酶1(COX-1)，从而减少花生四烯酸(AA)最终生成血栓烷A2(TXA2)，最终抑制血小板的活化和聚集[5]。目前有关阿司匹林代谢基因的研究主要包括：环氧化酶(COX)、血小板膜蛋白、PEAR1等基因多态性。

1.1 COX基因

1.1.1 COX-1基因 COX-1是阿司匹林作用的主要位点，在其基因编码区和非编码区均发现单核苷酸基因多态性(SNP)，这些基因的变异会改变COX-1蛋白质的数量或在细胞内的位置从而影响阿司匹林药物代谢。目前关于COX-1基因研究较多的位点有-A842G、-1676A/G、rs1330344、rs3842788等。Aino Lepantalo等发现，AR患者中携带-A842G多态性罕见G等位基因的占60%，而阿司匹林敏感患者中只有17%(P=0.017),因此认为G等位基因突变是AR的重要原因之一[6]。这与MAREE[5]等的结论一致。一项来自国内的研究表明，COX-1 rs1330344 (-1676A/G)G等位基因突变显著增加了AR的风险(OR=1.82,95%CI1.13～2.92,P=0.01)[7]。随后，张斯时等[8]证实，阿司匹林敏感组与阿司匹林非敏感组患者的COX-1(rs1330344、rs3842788)GG基因型与AR密切相关。因此，COX-1基因突变与AR密切相关。

1.1.2 COX-2基因 COX-2基因的765bp位于COX-2基因的转录位点上游，其G/C多态性与AR相关[9]。随后也有研究[10]证实COX-2的-765C等位基因与AR显著相关。然而，与之相反的是，一项纳入了12篇文献，3627例患者的Meta分析[11]结果显示，COX-2基因-765G>C携带者在阿司匹林抵抗组和非抵抗组中基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。由于研究样本种族的不同及数量的不足，使得研究结果存在差异，仍需要纳入不同种族样本的更大规模研究证实COX-2基因-765G>C多态性是否与AR的发生有关。

1.2 血小板膜糖蛋白基因

1.2.1 GPⅡb/Ⅲa基因 血小板活化时，膜表面形成GPⅡb/Ⅲa复合体，其上有纤维蛋白原结合位点，是血小板活化的最后共同通路，编码血小板GPⅡb和GPⅢa的基因发生突变可改变GPⅡb和Ⅲa的表达水平和结构，从而影响血小板的活化和聚集[12]。GPⅢa PlA2等位基因携带者较PlA1/PlA1基因型更易发生AR[13]。Walter[14]对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的患者进行临床观察得出：具有PlA2等位基因的患者发生冠状动脉支架血栓的风险增加。而后，Kastrati等[15]指出：具有PlA2等位基因的患者较PlA2等位基因阴性患者经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄率显著增加(47%:38%,OR=1.42,95%CI1.09～1.84)，其中PlA2纯合子携带者风险最高，且这种现象在女性患者中更加明显。然而，Guillaume Cayla和他的同事们提出PlA2基因多态性与早期支架内血栓事件的发生呈负相关[16]。为进一步明确接受阿司匹林维持治疗的冠心病患者PlA1/A2基因多态性与不良临床事件的相关性，Jing Wang和他的同事们招募了19025名冠心病患者，Meta分析结果表明，在冠心病患者中，PlA1/A1基因型患者与PlA2基因携带者的实验室阿司匹林抵抗发生率无明显差异[29.7% vs 28.3%,OR=0.94 (95%CI0.63～1.40,P=0.74)]，并且PlA2携带者和PlA1/A1基因型患者之间的不良临床转归也无显著差异[17]。鉴于这一结果，通过PlA1/A2基因检测指导患者的个体化抗血小板治疗可能无临床意义。

1.2.2 GPⅠa基因 血小板表面GPⅠa/Ⅱa复合物作为胶原蛋白最初的受体，在血小板的粘附和聚集过程中起重要作用。Angiolillo等[18]通过研究GPⅠa基因807C/T多态性对长期使用双重抗血小板治疗患者血小板聚集程度的不同影响发现，T等位基因携带者中血小板聚集增加，并指出这些患者患缺血性疾病的风险可能增加。中国汉族女性807C>T位点的GPIa基因多态性与AR相关，等位基因T的表达增加了AR的发生率[19]；Liu Hua进一步指出，人群中GPⅠa C807T T等位基因或TT基因型与缺血性脑梗死的风险增加普遍相关[20]。因此推测血小板膜的GPIa基因多态性是血栓性疾病的遗传易感因素。

1.3 PEAR1基因 血小板内皮聚集受体1(PEAR1)是血小板跨膜蛋白，在血小板聚集中起重要作用。rs12041331 A等位基因携带者可能导致AR发生率增加[21]。rs2768759 次要等位基因C可能导致再次血管事件的风险增加[22]。Yao Yi等人[23]纳入了2011年11月-2013年3月入院行PCI术后的冠心病患者，所有患者均接受阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，通过血栓弹性成像法测量ADP诱导的血小板聚集，结果显示有5个SNP与ADP诱导的血小板聚集显著相关。rs11264580(P=0.033)的C等位基因，rs2644592(P=0.048)的G等位基因，rs3737224(P=0.033)的T等位基因和rs41273215(P=0.025)的T等位基因与高血小板反应性(HPR)密切相关，而rs57731889(P=0.009)的纯合TT基因型与低血小板反应性(LPR)相关，多因素Logistic回归分析进一步显示，rs41273215处的T等位基因(P=0.038)是HPR的独立预测因子，rs57731889处的纯合TT基因型(P=0.003)是LPR的独立预测因子。随后，Yao Yi等人[24]又纳入了647例行PCI术后的中国急性心肌梗死患者，并给予所有患者阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗，研究发现，PEAR1 rs56260937的T等位基因是血管重建事件的独立预测因子(OR=2.15,95%CI1.12～4.15，P=0.022)。PEAR1基因不同位点的变化对血小板反应性产生不同的影响，PEAR1基因变异与血小板功能之间的机制联系有待进一步研究。

1.4 其他基因及基因间相互作用 除以上基因外，还有一些其他与AR相关基因的报道。部分中国缺血性脑梗死患者AR的发生可能与MDR1 C3435T、TBXA2(rs1131882)和PLA2G7(rs1051931-rs7756935)多态性相关(P=0.021,P=0.028,P=0.023)[25]。此外，缺血性脑梗死患者阿司匹林抵抗的发生也可能是多种基因共同作用下的结果。COX-2 rs1371097和GPⅢa rs2317676的高风险互动基因型可能与AR密切相关[26]。COX-1 rs3842787和COX-2 rs20417的相互作用与AR呈正相关[27]。因此，多基因检测及对基因相互作用进行分析并指导患者的个体化用药，可以避免因患者对药物的低响应而造成严重的缺血性疾病并发症。

2 总 结

综上所述，阿司匹林在心脑血管疾病二级预防中具有重要作用，AR是造成缺血性疾病治疗失败的重要原因之一，可能导致严重的心脑血管缺血性事件。基因的多态性影响个体对药物的代谢与吸收，针对基因多态性对阿司匹林抵抗患者进行个体化治疗，指导临床工作中通过基因检测确定患者的个体化治疗方案，避免因患者对药物的低反应性而造成治疗失败，产生严重后果。以上综述了近年来AR与基因多态性之间关系的研究结果，但由于不同研究之间样本量、种族、性别等的差异使得AR与基因多态性的关系尚存在争议，因此，仍需要进一步展开更大规模的前瞻性研究以证实基因多态性与AR之间的确切关系。