突触可塑性与认知障碍关系的研究进展

刘环环， 袁 洁， 苏凯奇综述， 李瑞青， 冯晓东，审校

认知障碍又称认知缺陷，是学习、记忆及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常而引起的学习、记忆障碍[1]。突触可塑性是中枢神经再生的重要组成部分，在认知的调控中发挥着不可替代的作用，但其与认知障碍发生的具体关系仍不清楚，因此，本文就突触可塑性对认知障碍的影响进行综述。

1 突触的相关概述

突触是神经元之间或细胞间功能联系的接触点、信息传递的关键部位，可分为电突触和化学突触两种类型。电突触又称缝隙链接属于双向信号流动主要存在于神经元和神经胶质细胞中。与之相比，化学突触的信号是单向传递的，神经递质由突触前膜释放经突触间隙与突触后膜上的受体结合发挥作用(化学)[2]。

1.1 突触可塑性 突触可塑性是指新突触的形成和传递功能的新建立，分为突触结构的可塑性和传递功能的可塑性[1]。结构可塑性主要表现在突触形态、数量、密度、面积、间隙宽度及突触后致密物质等的变化；传递功能的改变是指突触间传递效能的提高或抑制,如长时程增强(long-term potentiation，LTP)与长时程抑制(long-term depression，LTD)已被公认是学习记忆活动的细胞水平生物学基础[3]。LTP可分为两个阶段：不依赖蛋白质合成的早期长时程增强(E-LTP)和依赖蛋白质合成的晚长时程增强(L-LTP)，突触蛋白主要在L-LTP中合成、运输，增加树突棘的形态和新突触的联系对突触传递功能的发挥至关重要[4]。

2 影响突触可塑性的因素

2.1 脑源性神经生长因子与突触可塑性 脑源性神经生长因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是小分泌蛋白家族中的一员，在大脑中广泛表达其已被证明在神经元存活和分化以及学习和记忆功能中起着重要作用[5]。研究表明，BDNF能激活其高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)，促进神经元生长、生存和修复[6]。同时，BDNF也能调节特定神经元群体的生存能力和功能的完整性，如对海马和GABAergic间神经元发育的调控[7]。Hill RA等利用共聚焦z-stack成像和IMARIS树突状绘图软件观察到BDNFVal66Met多态性显著改变海马GABAergic间神经元细胞的密度、树突棘的形态及海马背侧和腹侧CA1、CA3、齿状回中的小缬白蛋白阳性中间神经元细胞的发育和树突形态[7]。Jie Pang等发现红花黄色素通过激活BDNF/TrkB/ERK信号级联，减少阿尔兹海默症小鼠模型病理状态下树突棘的丢失，维持皮质和海马细胞的正常生理状态，提高小鼠的学习记忆能力[8]。Vassiliki等认为BDNF对自噬的调节是突触可塑性的基础，关键自噬成分的丢失可导致突触前和突触后形态进行性神经变性和结构缺陷，抑制自噬是突触可塑性的必要条件。观察野生小鼠海马的切片时发现在BDNF抗体和自噬抑制剂中孵育的脑片，兴奋性突触后电位得到了充分增强[9]。

2.2 丰富环境与突触可塑性 丰富环境(enrich environment，EE)是指相对于标准的实验室饲养条件来说，通过增加物理，感官和刺激性添加物丰富饲养环境。大量的研究证实丰富环境可促进海马神经元前体细胞的增殖，调控树突和棘突的生长、发育、成熟及功能的整合进而增加海马神经元发生，增强突触可塑性[10]。

已有研究表明，神经元、突触的存活或可塑性与神经血管结构和功能的完整性密不可分[11]。Zhan Y等使用磁共振血管成像技术观察到EE内饲养的MCAO大鼠的基底动脉、颈内动脉、大脑中动脉的电信号增强，同时电镜观察到EE干预模式改善了永久性MCAO大鼠模型的皮质和纹状体损伤，其机制可能是通过PI3K/AKT介导的GSK-3/β-连环蛋白和轴突导向信号Netrin-1/DCC和Slit-2/Robo-1的激活促进缺血脑血管生成、神经发生和轴突可塑性,改善了空间学习和记忆[12]。音乐作为丰富环境的重要组成部分，能增加纹状体中多巴胺的释放，激活多巴胺受体D5，增加前额叶皮质BDNF的表达，从而改善由BDNF缺陷引起的情绪及学习记忆障碍[13]。

2.3 运动与突触可塑性 运动作为一种细胞应激信号，能增加脑内BNDF的表达，激活其下游的TrkB、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(AKT)信号途径调节自噬流，诱导突触可塑性的发生[14]。体育运动增加海马突触可塑性的作用在动物研究中得到证实。傅让以规律有氧运动的方法干预6-羟基多巴胺氢溴酸盐(6-OHDA)帕金森大鼠，观察到有氧运动不仅能提高突触可塑性相关蛋白的表达，还能调控CaMKⅡα/AMPAR 信号通路降低了脑纹状体α-synuclein的表达，进而改善突触形态和功能的可塑性[15]。赵刚等研究发现长期小强度运动能诱导海马DG区LTP的产生，提高小鼠齿状回突触可塑性相关蛋白SYP的表达，改善小鼠的空间学习记忆能力[16]。

2.4 信号素与突触可塑性 信号素是细胞外的一种信号蛋白，在突触的形成、维持、消除和可塑性中发挥着重要的作用[17]。研究发现信号素不仅能促进产后小鼠发育过程中皮质锥体神经元基底树突的形成，还可促进新生成年齿状回颗粒细胞的树突发育[18]。此外，敲除产后小鼠Purkinje细胞或其攀爬纤维受体中信号蛋白3A能加速不必要突触的消除以利于神经回路的形成。

3 突触可塑性与认知障碍的关系

3.1 血管性认知障碍 血管性认知障碍 (vascular cognitive impairment,VCI)是由血管损伤性疾病及其他相关危险因素引起的一类学习记忆功能损害的认知缺陷综合征[19]。其发生机制多与兴奋性神经毒性、中枢胆碱能系统功能紊乱、自由基损伤等相关，其中兴奋性神经毒性与VCI神经元病理改变最为密切[20]。在病理或应激情况下，中枢神经系统持续过量释放的兴奋性氨基酸(谷氨酸/天冬氨酸)将激活NMDA受体的活性而造成大脑神经元凋亡，尤其海马CA1区突触后膜的神经元凋亡，而导致严重的认知功能。

高血压作为血管性认知障碍的独立危险因子，可引起脑微血管损伤、破坏血脑屏障、活化小胶质细胞、引起炎症反应造成神经元的损伤。同时，高血压还能通过降低海马中BDNF和IGF-1的表达，抑制长时程增强；减少突触素和突触相关蛋白表达，影响突触可塑性的发生[21]。

3.2 缺血性卒中后认知障碍 缺血性卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是由卒中引起的从轻度认知障碍到痴呆的一系列综合征，主要表现为学习、记忆、执行等功能的障碍。大量研究表明神经炎症和氧化应激是PSCI神经损伤和学习记忆能力下降的主要原因[22]。当缺血性卒中发生时，脑细胞缺血应激释放的DAMPs会激活小胶质细胞M1促炎表型而释放致炎趋化因子、活性氧和氮物质等破坏血脑屏障的完整性使外源性炎症因子及有害物质易侵入大脑加速神经元死亡[23]。同时，DAMPs与NLRC4和AIM2炎症体结合，活化衔接蛋白ASC而激活caspase-1，促使IL-1β、IL-18的释放，通过诱发中枢神经系统中继发性炎症级联反应导致神经元细胞死亡[24,25]。Hyunha Kim等通过检测MCAO/再灌注模型认知障碍大鼠的海马和皮质发现，AIM2、caspase-1、IL-1β和IL-18的表达均较高，其中AIM2引发的海马和皮质神经元焦磷酸细胞死亡是造成大鼠出现执行功能障碍的主要原因[26]。

3.3 阿尔茨海默病(AD) 阿尔茨海默病(AD)是一种逐渐丧失认知能力的神经退行性疾病，其标志性特征是老年斑(SP)和神经原纤维缠结(NFT)[27]，由淀粉样蛋白(A-amyloid peptide)和过磷酸化tau蛋白聚集引起，它们通过损害轴突、树突、棘突等造成突触结构和功能缺陷导致突触丢失和神经退行性改变的发生[28]。

大量的研究表明，过量淀粉样β(Aβ)诱导的兴奋性谷氨酸受体NMDAR和AMPAR的表达与AD学习记忆障碍发生相关[29]。据报道，Aβ寡聚物与GluA2的底物结合可诱导钙透性AMPAR的急性增加进而抑制LTP，造成突触可塑性功能下降。同时，Aβ寡聚物也能干扰CaMKII活性，阻止磷酸化依赖的AMPAR转化，降低mEPSCs的振幅导致LTP/LTD的缺陷损害突触功能[30]。Qu W等研究发现GluA1磷酸化可促进突触相关结构蛋白的合成，增加AD患者海马CA1区的突触密度，挽救Aβ寡聚物造成的认知障碍[31]。此前的研究表明，可溶性Aβ寡聚物能使含有GluN2B亚基的NMDAR过度活化，激活ERK和CREB信号通路诱导LTD促进和LTP抑制的发生[32]。GluN2B选择性拮抗剂能有效地阻止Aβ诱导的LTP抑制，NMDAR拮抗剂美金刚在AD中的有益作用佐证了这一结果[33]。

Ca2+平衡对多种神经元功能的正常发挥至关重要，体内Ca2+稳态失衡造成的细胞和突触信号广泛损害是痴呆和AD发生的重要原因[34]。越来越多的证据表明，突触前Ca2+过度活跃可加速海马和皮质中淀粉样斑块的形成。此外，Aβ与Ca2+高亲和力受体α7nAChRs结合导致Ca2+内流，促进内源性Ca2+库释放；而离子通道的失活使Ca2+外流减少，二者使细胞内Ca2+浓度过高，致使内质网线粒体功能障碍而产生大量ROS和LTD，严重破坏突触的可塑性[34]。

4 结论与展望

综上所述，突触可塑性与血管性认知障碍、PSCI和AD等神经系统疾病密切相关。关注影响突触可塑性的因素寻找有效的干预方式对治疗这些疾病尤为重要。虽研究发现丰富环境、运动和针刺等干预方式均能通过改善突触的结构、数量、树突棘和LTP促进认知功能障碍的恢复，但其发挥作用的机制仍未清楚。因此，今后可以进行更多的基础研究探索突触可塑性的发生机制，为各种认知障碍的恢复提供新的治疗方法。