围生期心肌病新进展

2021-01-03翟姗姗吴依娜梁杰佳侯佳彤赵玉月

中日友好医院学报 2021年5期

翟姗姗，吴依娜，梁杰佳，侯佳彤，赵玉月，段军

（中日友好医院外科重症医学科，北京 100029）

妊娠期及围生期孕妇常见有体重增加、水肿、气短、乏力等的妊娠期不适[1～4]，有4%的孕妇出现心血管并发症[5]，包括妊娠期高血压、子痫、HELLP综合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome）、围生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）[6]，妊娠同时可暴露隐匿的遗传性心肌病如扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）[7，8]或爆发潜伏的病毒性心肌炎。妊娠期不适与PPCM 临床表现重叠，较难区别，因此了解正常妊娠期生理变化以及PPCM 的病理生理显得尤为重要。本文还对PPCM 诊断、治疗、预后的最新进展进行了综述。

1 PPCM 定义及发病率

2010年欧洲心脏病学会（ESC）提出PPCM 是在妊娠末期或分娩后前几个月发生的以左室收缩功能障碍、心力衰竭为主的一种特发的非遗传性心肌病[9]，左室并不都扩大但是射血分数均＜45%，是一种排他性诊断。PPCM 发病率因地域、种族而呈现较大差异，非洲、海地为PPCM 热点发病区域，在美国尽管发病率随着PPCM 认识的加深在逐年上升但与非洲区域仍有较大差异，进一步研究发现，在同一地域美国，种族（非洲裔、亚裔、白人、西班牙裔）与发病率仍呈明显相关性，随后也发现美国非洲裔孕妇PPCM的发病率为其他种族孕妇的15 倍[10]，20%～50%患者需心脏移植或死于心力衰竭。我国PPCM 的发生率为0．023%，占妊娠期各种心脏病的4.25%，且较常见于我国的农村和偏远地区，病死率较高，占孕产妇总病死率的15%～60%[11]。PPCM 发病率逐年上升，但其漏诊、延迟诊断较多，所以极需了解PPCM 病理生理机制。

2 病理、生理

2.1 正常妊娠生理

2.1.1 妊娠期心血管生理变化

全身血容量增加40%，主要为心搏量以及心率的增加，心脏后负荷下降引起心搏量增加[8]。血管扩张或血管阻力下降，妊娠期黄体分泌的松弛肽与主要分布在血管和心脏的G 蛋白耦联受体-7 结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）通路，增加一氧化氮、内皮素（endothelin，ET）的释放，从而引起全身和肾脏血管扩张，松弛肽还可以增加基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，使得血管顺应性增加，另外胎盘新生血管可进一步降低全身血管阻力并引起血压下降[8]，为了维持血压、保持水钠平衡，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）激活[1]。以上心血管系统的变化会导致孕妇左室心肌质量增加10%～20%，主要是雌激素、孕酮以及妊娠早期钙离子的增加激活了钙调磷酸酶，使活化T 细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）去磷酸化，转移NFAT 至心肌细胞细胞核中，激活致肥厚基因的表达，从而引起左室肥厚[8]。分娩期孕妇紧张、疼痛，儿茶酚胺分泌增多、心率增快，同时子宫强力收缩除自身输血外，还增加了回心血量，增加了前负荷，使得心排量进一步升高达到顶点[1]。

2.1.2 妊娠期的氧化与抗氧化平衡

体内增加的活性氧可以使免疫力下降的孕妇防御能力上升，避免妊娠期及围产期的感染，正常孕妇抗氧化机制亦相应增强，如超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）的增加，主要由信号转导子与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、过氧化物酶体增殖活化受体γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）上调。氧化大于抗氧化将会导致PPCM[12]。

2.1.3 妊娠期的其他系统

凝血系统：凝血因子Ⅶ、Ⅷ、X、纤维蛋白原、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的增加使得孕妇呈高凝状态，形成血栓的风险增加4～10 倍；代谢：为了给胎儿提供更多的糖类，孕妇更倾向于利用脂肪酸供能，从而导致其产生一定程度的胰岛素抵抗。

2.1.4 妊娠期的药物代谢动力学

妊娠期生理变化均会不同程度影响药物代谢动力学，药物的总血浆浓度因其吸收率的降低和肾清除的增加而降低，但游离型药物的浓度因血液中蛋白质浓度的减少而增加，而且肝脏的代谢可以增加或减少，所以妊娠期用药的种类及剂量需谨慎[8]。

2.2 PPCM 病理生理

2.2.1 第一次打击

起主要作用的是血清可溶性血管内皮生成因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。sFlt-1 是先兆子痫患者妊娠中晚期胎盘分泌的一种抗血管形成因子，在先兆子痫患者体内sFlt-1 明显增高，VEGF 是一种促血管生成因子，两者相互拮抗。有研究发现部分先兆子痫的患者最终发展为PPCM，而且Ppargc1a-/-的PPCM 小鼠体内sFlt-1 水平增高伴VEGF 水平下降，推断妊娠中晚期机体因sFlt-1 的异常升高以及VEGF 的不足使得全身抗血管形成大于血管形成，血管系统遭到第一次打击，使其易发展为PPCM[12]。

2.2.2 第二次打击

起主要作用的是过氧化、催乳素和炎症等。过氧化，在妊娠晚期及围生期抗氧化因子如STAT3、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（the peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）等失调会增加氧化应激反应通过激活组织蛋白酶D 诱导生成过多的16kDa 催乳素（催乳素在组织蛋白酶或基质金属蛋白酶的作用下分解出的衍生物）。16kDa 催乳素激活半胱氨酸蛋白酶3、核因子-κB 从而诱发内皮细胞凋亡，同时核因子-κB 上调microRNA-146a（miR-146a）的表达，miR-146a 介导大部分16kDa催乳素对血管的损伤，比如将内皮细胞固定在G0-G1、G2-M 期抑制其生成，并抑制MAPK、VEGF 等使促血管生成因子减少。除了抑制内皮细胞生成外，16kDa 催乳素可通过下调Ras-Tiiam1-Rac1-Pak 通路从而阻止内皮细胞的迁移，并减弱内皮细胞一氧化氮合成功能抑制血管舒张，最后还可以聚集炎症细胞至内皮细胞，最近研究发现16kDa 催乳素可通过异常内皮细胞向循环中释放富含miR-146a 的外泌体，到达心脏后一方面下调络氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase）Erbb-4 受体来影响心肌的代谢，另一方面通过神经调节蛋白1（neuregulin-1，NRG-1）通路阻断内皮与心脏的正常通信，从而使心肌受损。循环中的纤溶酶原激活剂抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）可能通过uPAR/NF-jB/miR-146a 途径增加16 kDa-PRL 诱导的血管损伤，但实验数据表明，心脏PAI-1 的表达似乎可以保护PPCM 心脏免于纤维化，测量PAI-1 和miR-146a 以及uPAR / NF-jB 活性测定可特异性诊断PPCM[13]。一项非洲PPCM 的研究[14]发现，炎症因子sFas/Apo1、C 反应蛋白（CRP）、干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）与高催乳素、过氧化都是PPCM 预后差的因素。此外，Ricke-Hoch 等人[15]发现PPCM患者产后干扰素γ 激活的Akt 通路以及催乳素的增加会降低患者的抗氧化能力，这不仅仅引发PPCM，而且还加重了心脏的炎症和严重程度。综上，炎症、过度的氧化应激诱发16kDa 催乳素的生成从多方面全面抑制血管形成，对血管系统造成二次打击。

“二次打击”假说认为，PPCM 最初内皮病变引起了脉管系统损害，从而导致全身血流异常受损，心脏无法代偿，故以心脏的“功能”不全为主要表现，及时解除血管形成与抗血管形成失衡可以阻止该病的发生及发展，正如目前动物实验及部分小型临床研究中应用抑制催乳素释放的溴隐亭可以明显改善左室功能[16～18]。

3 PPCM 诊断

PPCM 的主要临床表现为由于左心室收缩功能障碍引起的心衰。最常见症状有呼吸困难、头晕、胸痛、咳嗽、颈静脉扩张、疲劳和周围水肿，缺乏特异性，是一种排他性诊断，所以辅助检查尤为重要。

3.1 生物标志物

NT-proBNP 是一种非特异性的标志物，在妊娠合并心衰以及其他并发症中都会升高，PPCM 也会明显升高，与正常孕妇妊娠期不适可加以区分。16kDa 催乳素、MiR-146a可在PPCM 中特异升高，在正常及扩张型心肌病孕妇体内不会升高。sFlt1、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、组织蛋白酶D 活性等在先兆子痫患者妊娠晚期升高在分娩后迅速下降，但PPCM 患者分娩后其值仍升高，可与先兆子痫相鉴别。异常升高的NT-proBNP、oxLDL、催乳素、干扰素γ与PPCM 不良预后相关。与上述标志物相反，肌酸激酶、C反应蛋白（CRP）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）在正常孕妇分娩后会升高，而在大部分PPCM 未见升高。尽管16kDa 催乳素、MiR-146a、sFlt1、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、组织蛋白酶D 活性、干扰素γ 特异性较高，但其测量技术复杂，临床应用较少，还需更多的研究探讨其PPCM 诊断准确率。

3.2 影像学检查

超声心动图对于PPCM 的诊断最为重要，对每一位怀疑PPCM 的患者都应该行该检查。心电图异常最为常见（左室肥大、ST-T 异常、左室传导阻滞、PR 和QRS 间期延长）[19]，缺乏特异性且大部分孕妇无妊娠前心电图对比，其诊断价值减弱，仍建议疑似PPCM 的孕妇行心电图检查，及时排除急性心肌梗死、肺栓塞等。胸片有助于了解急性心衰肺水肿程度，可以部分评估病情及治疗效果。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）除了可以评估左室功能外，还能够全面评估心室结构、右室功能，所以目前该检查多用于症状严重的PPCM，近期研究发现一部分PPCM 患者存在心肌瘢痕，类似于左室致密化不全的异常粗大的肌小梁是一部分PPCM 的CMR 表现，但也有研究表明类似异常粗大肌小梁在正常孕妇也可观察到，并无特异性，CMR 在PPCM 中的应用还需更多的研究。

4 PPCM 治疗

4.1 心衰药物治疗

4.1.1 改善心室重构药物

β 受体阻滞剂有致胎儿心动过缓及生长受限的不良反应，因此孕期时应谨慎，可在妊娠期小剂量使用，有研究表明早期从极小剂量开始应用β 受体阻滞剂可以改善PPCM 预后，即使在射血分数极低的情况下仍有益。拉贝洛尔可同时拮抗β、α 受体，有促胎儿肺成熟作用，可在妊娠期安全应用。产后建议首选美托洛尔，另外部分PPCM因低血压、心衰加重等因素无法达到β 受体阻滞剂最大剂量，但其心率仍＞75 次/min，可以考虑应用依伐布雷定。

ACEI、ARB 药物致畸作用通常发生在妊娠晚期2～3个月，个别研究表明早期应用同样可致畸，所以妊娠期禁用，产后治疗方法与常规心衰治疗方法一致，靶剂量通常为抗高血压治疗靶剂量的一半。2019年国内一项研究显示，PPCM 患者出院时启动ACEI 或ARB 可以提高左心室功能恢复率[20]。

醛固酮拮抗剂如螺内酯、依普利酮因其致畸性所以妊娠期同样禁用。建议产后左室射血分数＜40%的PPCM 患者应用，首选依普利酮，因其性激素相关副作用较少。

4.1.2 强心、利尿、扩血管

尽管洋地黄类正性肌力药物可以在孕期安全使用，但因妊娠期药物代谢动力学变化复杂，所以需严密监测血浆中洋地黄的浓度，预防洋地黄中毒。其他正性肌力药物在PPCM 中的应用相关研究较少，建议仅在严重低血压、心源性休克时应用，一旦血流动力学恢复，需尽快减停。

噻嗪类、襻利尿剂可在妊娠期应用，但是需要注意的是襻利尿剂必须尽可能给予最小剂量，因为襻利尿剂可以减少胎盘的血流量从而影响胎儿的发育。另外应用利尿剂时要防止医源性脱水引起的子宫低灌注和碱中毒，加用乙酰唑胺可以预防碱中毒。

扩张小动脉的α 受体阻滞剂肼苯哒嗪和小静脉扩张剂硝酸异山梨酯可用于PPCM 患者，降低心脏前后负荷，另外氨氯地平也可用于降低孕期血管阻力，直接扩张小动脉的硝普钠因其代谢产物对胎儿有害而禁用。

4.1.3 抗凝

妊娠期凝血因子VII、VIII、X、纤维蛋白原、血管性血友病因子的增加使得孕妇呈高凝状态，形成血栓的风险增加4～10 倍，尤其易发生左心血栓，左室射血分数＜35%的PPCM 患者应考虑应用抗凝治疗。

HFA/ESC 专家建议PPCM 的患者在症状控制后最好接受12 个月以上心衰标准化药物的后续治疗，尤其是左室射血分数持续较低未见恢复的患者，其甚至需要终生心衰药物治疗。另外左室功能“全部恢复”也是一个相对的概念，并不稳定，易受影响，所以建议在左室功能“全部恢复”之后，PPCM 患者继续联用β 受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂至少6 个月，而且不能骤然停药，需逐步减停，6～12 个月停醛固酮拮抗剂，12 个月以后再停ACEI/ARB，18 个月后再停β 受体阻滞剂，虽停止了药物治疗，但仍需继续超声心动图随访。

4.2 新型特效药物

4.2.1 泌乳素抑制剂溴隐亭

溴隐亭是多巴胺受体D2 的激动剂，能抑制垂体及组织中泌乳素的释放，阻断氧化应激-组织蛋白酶D-16kDa泌乳素的级联反应。溴隐亭可以阻止STAT3 基因缺陷PPCM 病程进展，可逆转心肌损害，包括氧自由基的减少、心肌毛细血管密度的增加、纤维化程度的减轻。非洲的一项队列研究与德国的一项注册研究同时发现无论是在症状明显的心衰发作还是无明显症状的慢性心功能不全PPCM 患者中，在传统治疗方法基础上加用小剂量溴隐亭（2～5mg/d）后，PPCM 左心室收缩功能和左室射血分数均有显著改善。但近期欧洲药品管理局（EMA）发布，溴隐亭因低血压、血栓等风险建议限制其在抑制泌乳的应用，其安全性引起大家的注意，就目前应用溴隐亭PPCM 的队列研究、注册研究，均未发现不良反应的报道，但目前仍缺乏大规模临床药物试验。2017年，一项多中心研究纳入63 例射血分数＜35%的PPCM 患者，在标准心衰治疗的基础上分别给予溴隐亭1 周疗程组（2.5mg qd/7d）与8 周疗程组（5mg qd/2 周+2.5mg qd/6 周），2 组患者左室收缩功能恢复率以及存活率均高于常规治疗组，同时发现1 周与8 周疗程疗效无差别，证明1 周疗程已可以提供疗效，提示在心功能严重受损的PPCM 患者中，在标准心衰治疗基础上加用溴隐亭（2.5mg qd/7d）可以改善患者预后[21]。国内亦有溴隐亭治疗PPCM 的成功个案报道（采取8 周疗程）[22]。

4.2.2 TNF-α 抑制剂己酮可可碱

研究表明，对于CRP、TNF-α 升高的PPCM 在传统治疗的基础上加用己酮可可碱，可以明显改善PPCM 的预后，己酮可可碱有免疫抑制作用，可抑制TNF-α 的产生，这一研究提示拮抗TNF-α 在PPCM 中的治疗作用，将来需要更多研究来探讨。

4.3 PPCM 器械支持治疗

4.3.1 可穿戴式除颤器

穿戴式除颤器会优于植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），建议应用可穿戴式除颤器3～6 个月作为决定最终治疗的桥接期，在这3～6 个月严密随访，仔细评估左室功能有无改善，6 个月随访期结束后，植入型ICD 以及心脏再同步治疗的选择需依据目前指南评估。最近一项小型的观察性研究在左室心功能严重受损或室性心律失常的PPCM 中证实了可穿戴式除颤器的临床应用价值[23]。

4.3.2 难治性心衰辅助装置

对于难治性心衰的PPCM，可以应用主动脉内球囊反搏术（intra aortic balloon counter pulsation，IABP）、左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD），有持续性肺水肿和低氧血症或IABP 无效的PPCM 心衰患者，短期的搏动性导管泵[24]、体外膜氧合[25]（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗是有效的，可以作为LVAD 前的一个过渡。