维生素C对危重心脏手术患者心血管系统的保护机制研究

韩沃华 彭晓鹏 袁昊尧 刘文高 陈启明 黄振辉 曹卫东

东莞市人民医院心胸外科，广东东莞523059

体外循环辅助下心脏手术患者容易出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS），在心肌缺血再灌注等因素的作用下，绝大多数危重心脏手术患者会出现不同程度的两个或多个重要脏器功能损伤或障碍，并出现复杂的病理生理过程，导致其围术期的病死率较高[1]。维生素C具有的生物多效性和抗氧化功能对多脏器功能具有一定的保护作用，近年来笔者尤其关注其在危重心脏手术患者心血管功能障碍中的应用。本文主要阐述有关维生素C在危重心脏手术患者心血管系统中应用的最新知识，展现维生素C在危重心脏手术患者心血管系统中的炎症抑制及抗氧化作用，通过其在心血管障碍中的作用及影响等方面，阐述维生素C对危重心脏手术患者心血管系统的保护作用。

1 维生素C的生物多效性及对氧化应激和炎症的影响

维生素C是一种重要的微量营养素，参与众多生物化学反应过程。血浆中存在两种形式的维生素C，为抗坏血酸及其氧化产物形成的脱氢抗坏血酸盐。维生素C作为电子供体，在人体内具有多种功能，超过60种酶需要维生素C。其中，去甲肾上腺素、胶原蛋白和肉碱的合成反应均依赖维生素C的参与。有维生素C依赖的单加氧酶参与肽酰胺化和酪氨酸代谢，发挥着将胆固醇代谢为胆汁酸和类固醇的关键作用，维生素C可支持细胞色素P450驱动羟基化或芳香化药物及致癌物[2]，并促进小肠对铁的吸收。维生素C可增强从体细胞到诱导多能干细胞的细胞分化。基于其氧化还原电位和强大的抗氧化能力，维生素C被称为对抗自由基影响最重要的抗氧化剂[3]。维生素C通过促进抗坏血酸的形成来清除自由基，从而防止对大分子如脂类或DNA的损伤[4]。两个抗坏血酸基的歧化产生一分子抗坏血酸和一分子DHA，维生素C可抑制细胞内黏附分子的表达，从而抑制免疫细胞摄入微循环[5]。细胞内维生素C浓度的增加抑制了2A蛋白磷酸酶，从而保护内皮屏障，使患者免受感染性休克。由于维生素C在8种酶促过程中发挥多效作用，不仅能减轻其氧化应激，而且可恢复血管对血管收缩剂的反应[6-7]，改善微循环血液流动，保护内皮屏障及增强细菌防御[8-9]，防止细胞凋亡。

2 危重心脏手术患者术后器官功能障碍的发病机制及应用

氧化应激可在活性氧生成超过抗氧化防御系统时或在抗氧化剂活性降低时发生。在许多急性疾病的不同阶段，活性氧的生成是由多种因素引起的，例如缺血再灌注损伤、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的激活、氧化酶以及线粒体代谢的严重改变。活性氧在机体中发挥着重要作用，可调节不同的代谢过程和信号通路。危重病患者，如严重外伤、复杂手术、缺血再灌注损伤、休克和败血症患者，其活性氧的产生会增加并且超过机体天然抗氧化能力，导致大分子结构的破坏。蛋白质、核酸、脂类和碳水化合物等大分子的结构损伤会损害其基本生物学功能，进一步导致细胞结构和器官的严重损伤[10-12]。炎症系统的普遍激活和氧化应激可导致白细胞外渗、血管内白细胞停滞、脂质过氧化、细胞凋亡、血管扩张和毛细血管液体组织渗漏，对患者预后产生负面影响[13]。接受心脏手术的患者经历的复杂SIRS，是由于手术创伤应激以及手术过程中异物表面接触引起的，体外循环期间管道与血液的接触、体外循环本身对血液的破坏、缺血再灌注损伤、内毒素血症[14]和输血，每一个刺激都会触发细胞和体液炎症反应系统，其机制包括激活白细胞、血小板和内皮细胞。体液反应主要是活化补体和凝血系统以及炎症介质和反应性物质的释放[15-17]。

多器官衰竭和感染常为危重心脏手术术后的严重并发症，15%的心脏外科患者会出现急性和持续性多器官功能障碍，其决定了患者的发病率和病死率。因延长了患者在普通病房或重症监护室的住院时间，其心脏手术术后的护理相关费用较高，且生活质量较差[18]。脓毒症、创伤、烧伤和外科手术是SIRS的原因，可导致患者产生微血管功能障碍、顽固性血管扩张、内皮屏障功能障碍、水肿和弥散性血管内凝血等症状[19]。有研究表明，危重病术后患者体内的维生素C浓度明显降低[20]，这一现象在心脏手术后多器官衰竭患者中更为显著。Zabet等[20]研究证明，接受维生素C治疗的28例脓毒症患者升压药的平均需求显著降低、血管升压治疗持续时间缩短、病死率降低。事实上，维生素C同样应用于治疗严重烧伤的患者[21-23]。

3 危重心脏手术患者术后的心血管功能障碍

手术创伤、心肌缺血再灌注、炎症介质的排泄、术中心脏停搏停止、冠状动脉血流减少和微血管闭塞均可导致心肌收缩性下降、心室顺应性降低以及由此产生的心血管功能障碍。血管舒张和全身血管阻力降低导致全身性低血压，其通常需要依靠血管升压治疗来支持心脏手术患者围术期的有效循环。虽然通过静脉泵入血管的升压治疗可维持适当的血压，但其使用与增加的氧化应激、内皮功能障碍和心肌纤维化作用相关。心脏手术患者术后的心肌功能障碍和心血管功能不全会导致氧气输送和代谢需求不匹配，从而导致组织缺氧。多达70%的心脏手术患者会出现舒张功能障碍[24-25]。低心排血量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的临床特征是低血压和组织灌注不足，心脏手术后其发生率为5%～15%。急性肾损伤以及神经系统和肺部并发症是低心排血量综合征最常见的后果，其病死率＞20%[26]。心脏手术患者术后心律失常较常见，对临床结果的影响取决于患者心律失常的种类、持续时间、心室反应率和心功能。心律失常可能是由缺血再灌注和炎症引起的，细胞膜中的过氧化脂质以及阻碍钙吸收的肌浆网受损导致钙离子流入，引起细胞内钙浓度增加[27]。

4 维生素C在心血管系统中的保护作用机制及影响

维生素C具有清除自由基的能力，还可促进胚胎和多能细胞的分化干细胞转化为心肌细胞。维生素C具有心脏保护特性，这些特性在大鼠模型中得到证实，其中维生素C起到了减少氧化损伤、改善心肌顿抑以及抑制左心室增大的作用。维生素C通过抑制内皮细胞诱导型一氧化氮合成酶和神经元一氧化氮合成酶的表达，从而降低血浆中的一氧化氮水平，其负责鸟苷酸环化酶的激活，最终抵消血管收缩剂的影响。维生素C还能防止血管收缩受损并恢复缝隙连接蛋白的缝隙连接以及蛋白激酶A-连接蛋白去磷酸化所需的激活。在因心脏代谢引起的内皮功能障碍患者中，如高血压、动脉粥样硬化和糖尿病患者，维生素C可促进内皮依赖性血管舒张[28]。总的来说，维生素C可改善微灌注，收紧内皮通透性屏障。

动物研究的结果表明，维生素C处理后可显著降低I/R诱导损伤、减少细胞凋亡。可能的机制是维生素C通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信号通路，可减轻Ca2+过载、活性氧爆发、抑制线粒体通透性过渡孔的开放、防止线粒体膜电位去极化来维持线粒体功能的完整性。同时，维生素C治疗后增加了Akt和糖原合成酶激酶的磷酸化，其可介导心脏保护作用[29]。在糖尿病[30]和挤压伤[31]的大鼠模型中，维生素C减少了糖尿病大鼠和缺血再灌注损伤期间的氧化损伤，降低了心肌损伤程度。

研究表明，服用维生素C可以减少体外循环心脏手术后的氧化应激和心肌损伤，更好的保护心肌[32]。但也有研究表明，使用维生素C虽然提高了大鼠心肌中维生素C的含量，但是在心肌未受损伤和高血压大鼠心脏中并未显示出其对心脏缺血后损伤的保护作用，研究者认为可能与采用口服方式以及维生素C的剂量不足有关[33]。

体外循环相关的心肌缺血再灌注损伤以及心肌能量供需失衡导致的过氧化损伤，会进一步导致心肌抑顿现象[34]。缺血再灌注损伤可能在体外循环结束、冠状动脉血流恢复后引起心肌损伤[35]。氧化应激是缺血再灌注损伤发病机制最重要的假说之一，通常与活性氧的形成增加有关，通过修饰磷脂和蛋白质，导致脂质过氧化和巯基氧化[36]。研究表明，所有接受体外循环下心脏直视手术的患者，总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）在术中均有所降低，而在发生LCOS的患者中其下降更为明显，提示患者存在氧化应激[37]。心肌缺血再灌注损伤是由于氧自由基的产生增加及缺血引起心肌细胞对氧自由基的防御机制改变，从而导致心律失常和肾上腺素能通路失活，同时引起心肌收缩功能障碍，影响到心肌的收缩力，最终出现心室功能障碍和LCOS[38]。

在体外循环辅助的心脏手术患者中，维生素C水平随着活性氧的产生而降低，甚至手术后数天内均处于低水平状态，这表明手术环境中胰岛素抵抗诱导的氧化应激对维生素C的需求更大。维生素C治疗还能改善心室功能、减少升压药和体液需求并增加心脏指数。虽然心脏手术术后房颤在近些年受到越来越多的关注，并有研究证实维生素C能显著降低术后发生的心律失常，主要是房颤。但据笔者所知，无大型多中心研究评估维生素C对其他重要结果的影响，如心肌功能、升压药和液体需求等。

5 结论

危重心脏手术患者因术前潜在的心肌损伤及体外循环损伤等多种综合因素导致术后心血管功能障碍，尤其是SIRS，突出表现为心肌再灌注损伤的严重低心排血量综合征及其他脏器功能损伤，常见肾功能不全、肺部损伤及神经系统并发症等。本文大量文献资料表明维生素C应用于危重心脏手术患者，对患者的心血管系统有明显益处，维生素C在炎症和氧化应激期间对心血管系统功能起到保护作用。