雄激素受体与前列腺癌关系的研究进展
2021-01-03谢文亮
谢文亮 臧 晋
苏州大学附属第一医院泌尿外科,江苏苏州 215006
前列腺癌是男性中第二大常见的癌症和第五大常见的癌症死因。2020年,全世界有将近140万新增病例和375 000例死亡患者。其病因尚不明确,已经确定的危险因素包括年龄和前列腺癌家族史以及某些遗传突变[1]。局限性及局部进展期前列腺癌通过手术治疗通常能获得良好的预后,然而,转移性前列腺癌尽管在早期通过内分泌治疗能够获得较为理想的治疗效果,但1~2年后,几乎所有的患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(castrationresistant prostale cancer,CRPC)[2]。研究表明,AR 基因突变是引起去势抵抗性前列腺癌的关键因素,针对雄激素受体的抑制作用,是治疗去势抵抗性前列腺癌最重要的治疗方法之一[3]。本文就AR与前列腺癌的关系进行阐述。
1 AR的结构与功能
AR作为核受体超家族成员之一,是一种类固醇受体。AR包含4个结构域,从氨基端开始依次为N端转录激活区(NTD)、DNA结合区(DBD)、铰链区和配体结合区(LBD)。AR中的NTD是上述中同源性最低的结构域,同源性小于15%~20%。位于NTD中的激活功能-1(AF-1)结构域在AR的功能中起着关键作用,AF-1的缺失将会导致AR转录能力的显著丧失。AF-1几乎包含AR的所有磷酸化位点,是各种生长因子的靶点。这些生长因子使这些位点磷酸化并独立激活AR配体。DBD高度保守,其中的双锌指结构负责识别DNA和二聚化,并在雄激素应答基因的调节区内与雄激素应答元件(ARE)的结合中起到重要作用[4]。位于DBD和配体结合结构域(LBD)之间的铰链区是一个富含赖氨酸的区域,对受体的核定位很重要。该结构域的缺失可影响AR的核定位和转录活性。LBD负责配体结合,位于LBD中的激活功能-2(AF-2)结构域对受体的配体依赖性充分激活起重要作用[5]。AR作为一种核转录因子,与DNA上的雄激素反应元件(ARE)结合,调控增殖和分化反应有关的多种基因。在配体存在的情况下,AR会发生实质性的构象变化,从而导致其与热激蛋白解离、二聚化并且最终易位至细胞核,从而导致DBD与DNA上的ARE结合并募集启动靶基因转录的转录调节剂,启动靶基因的转录[6]。
2 前列腺癌中AR基因的改变
2.1 AR基因的扩增与过表达
AR基因的扩增与过表达是CRPC最常见的耐药机制,有接近一半的CRPC患者存在AR基因扩增,导致AR过度表达。其次,雄激素受体增强子扩增也是AR过度表达的另外一个重要因素[7]。AR耐药的机制一般有三种,包括增强子区域的拷贝数增益、增强子的结构改变、突变导致改变或创建新的转录因子结合位点[8]。临床试验证实,AR的过度表达有助于CRPC的进展。
2.2 AR基因的突变
AR基因的突变位点多数位于氨基端结构域(NTD)和配体结合结构域(LBD)。T878A是第一个被发现的由氟他胺驱动的AR点突变,但T878A也对第二代AR激动剂产生抗性[9],F876L点突变改变了LBD结构域,并使其对苯扎鲁胺产生抗药性[10]。CRPC中AR基因的突变多由抗雄激素药物治疗诱导所致,且不同的抗雄激素药物引起不同的AR基因突变[2]。AR突变可将配体特异性扩大到替代类固醇激素,使受体对雄激素的去势水平过敏,导致AR对当前治疗形式的耐药性,因此,即使在存在抗雄激素的情况下,AR也具有活性。
2.3 AR剪接变异体
迄今为止,在CRPC标本中至少发现了22种AR-V(AR剪接变异体)。对第一代和第二代AR靶向疗法耐药的一种潜在解释是AR剪接变异体(AR-Vs)的存在。AR-Vs缺少包括配体结合域(LBD)在内的COOH末端结构域的可变部分[11]。AR-V7是临床上AR最相关的变体,因为它是最常观察到的,也是临床标本中含量最多的AR-V[12]。恩杂鲁胺治疗的CRPC患者的循环肿瘤细胞(CTC)和外周全血中AR-V7 mRNA的检测与原发性耐药和无进展生存期和总生存期短有关[13]。
2.4 AR共调节因子
AR与AR共调节因子的相互作用在AR介导的前列腺癌细胞生长中起到非常重要的作用,因此抑制其发挥作用正成为前列腺癌治疗的一种有前景的途径。激动性AR配体与AF-2的结合在AF-2区域上形成合适的构象,以募集共激活因子并增强AR的转录活性[14]。AR共激活因子通过多种机制增强AR的转录活性,包括AR的稳定/细胞贩运、染色质重塑和一般转录因子的募集[15]。
2.5 AR翻译后修饰
翻译完成后,大多数蛋白质会经历不同范围的翻译后修饰(PTM),化学修饰会在很大程度上影响其活性和功能。最常见的PTM包括磷酸化、糖基化、泛素化。糖基化是细胞中最常见的PTM,糖基化基因的表达主要受基因多态性水平或稳定的表观遗传调控[16],而这种调控常在癌症中失调。在前列腺癌中,糖基化和所涉及的酶在肿瘤进展中起着核心作用,有学者对此进行了综述[17]。AR翻译后的异常修饰使AR对低浓度的雄激素的敏感度增加,促进CRPC的形成。
3 针对AR的治疗
除雄激素剥夺外,通过用抗雄激素治疗将阻断激动剂与配体结合域结合是一种行之有效的抑制AR信号传导的策略。从以前的氟他胺、比卡鲁胺到现在的恩杂鲁胺、阿帕他胺,AR拮抗剂的功效一直在不断提高[18]。醋酸环丙孕酮是第一个用于临床的抗雄激素,但它很快被非甾体抗雄激素(如氟他胺、比卡鲁胺)所取代,由于其较低的肝毒性和较高的AR选择性[19]。氟他胺、比卡鲁胺可与AR的LBD结合,从而抑制雄激素与LBD的结合。只有一小部分CRPC患者对第一代抗雄激素(比卡鲁胺、氟他胺)有反应,二次进展的中位时间为6~8个月[20]。
恩扎卢胺(Enzalutamide)是一种靶向雄激素受体抑制剂,该药于2012年被FDA批准用于多西他赛治疗后进展的mCRPC。通过对200多种非甾体类抗雄激素的大规模筛选,筛选结果表明当雄激素受体表达增加时仍保留活性[21]。一项临床试验结果显示,与接受去势治疗的转移性、激素敏感性前列腺癌患者相比,恩扎鲁胺与标准治疗显著延长了无进展生存期和总体生存期。但 Enzalutamide组的癫痫发作和其他毒性作用的发生率更高,尤其是在多西他赛早期治疗的患者中[22]。
与上一代AR抑制剂比卡鲁胺相比,阿帕鲁胺与AR的配体结合域的亲和力提高了7~10倍[23]。此外,阿帕鲁胺被证明可以减少AR从细胞浆到细胞核的移位,这是AR介导的基因调控的一个重要步骤。此外,它还被证明可以抑制前列腺癌细胞中靶基因启动子的核AR募集,而靶基因启动子是有可能调节转录的细胞。两者都表明了阿帕鲁胺在转录抑制中的活性[24]。最近的Titan试验获得了广泛的转移性去势敏感性(mCSPC)患者的参与,该试验阐明了在ADT治疗mCSPC的同时加用阿帕鲁胺的作用,显示了在总体存活率和放射学无进展存活率方面,阿帕鲁胺优于安慰剂,同时维持了患者的相关生活质量和可耐受毒性的状况[25]。尽管目前针对AR已经研发出相当多有效的治疗药物,但对新兴治疗药物的耐药性仍值得关注。这主要归因于AR信号的重新编程和自适应响应。因此,需要其他更有效的策略来灭活CRPC中的AR。
对于前列腺癌患者在接受明确的局部治疗后病情复发或出现转移性疾病的情况,雄激素剥夺疗法(ADT)是最基本的治疗方法。无论分期如何以及是否接受额外的系统治疗,几乎所有接受ADT治疗的患者,最终都会进展为CRPC。即使在开发了新的AR靶向疗法之后,CRPC最终也可能会获得耐药性。因此,我们需要了解这种耐药性的内在机制以期发现具有改善临床结果和更好抗耐药能力的新型AR拮抗剂。