肺癌患者术后发生静脉血栓栓塞症的危险因素及防治

张源德亮 张力为 李德生 孙清超 伊力亚尔·夏合丁

新疆医科大学第一附属医院胸外科，新疆乌鲁木齐830011

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是肿瘤患者常见并发症之一，其已成为肿瘤患者第二大死亡原因[1]。2018年国际癌症研究机构报告，肺癌在发病、病死率上均位列首位[2]。外科手术目前是治疗肺癌的首选方案[3]。随着医疗技术的发展，术后感染等其他围手术期并发症的发生率明显减少，但肺癌患者术后VTE的发生率却逐渐增高[4]。有研究证实肺癌患者体内止血分子标志物与非肺癌患者之间存在差异，提示肺癌与VTE之间存在关联[5]。VTE是一种常见疾病且易复发，通常伴随着低生存率和高医疗费用的问题[6]。研究表明从2007年至2016年，我国患者因VTE住院治疗的患者比例明显提高[7]。VTE是肺癌患者术后常见的并发症，肺癌并发VTE的患者预后相较于其他无VTE并发症的患者普遍较差[8]。因此，肺癌患者合并VTE的预防及诊疗极为重要，本研究即从肺癌患者合并VTE的危险因素及现有防治措施等方面做一综述。

1 肺癌发病危险因素

现在公认的肺癌危险因素包括吸烟、环境因素、其他呼吸系统疾病、内分泌激素影响及遗传因素等[9]。吸烟是广泛公认的肺癌独立危险因素[10]，不同程度的吸烟史可见于绝大多数的肺癌患者。除了患者本身的吸烟史，二手烟暴露也被证明可导致肺癌发生风险增加[11]，但仍有25%的肺癌患者与吸烟无关[12]，这就表明仍有其他因素参与了肺癌的发生。而肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）作为全球发病率、病死率较高的疾病，COPD也是肺癌的独立危险因素，尤其对鳞状细胞癌有较高的致病风险[13]。环境因素包括职业暴露、城市环境污染等多方面因素[14]，其即可独立发挥作用，也可与吸烟共同影响肺癌的发生[15]，目前内分泌系统对肺癌影响的研究更加注重于靶向治疗方面，有研究证实雌激素在肺癌的发展中有促进作用[16]。随着基因研究水平的发展，全基因组关联研究报告了45个肺癌易感基因组，并就组织学亚型、吸烟状况、性别等方面将遗传风险基因组细分为更均匀的肺癌患者亚组[17]。

2 国内外对VTE的关注

随着对预防肺癌患者VTE发生关注度的增高，国内外对于两者关系的研究报道也越来越多[18-19]。2018年李辉等专家共同发表了《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018版）》（简称《18版共识》）[20]，2020年上海肺科医院胸外科ICU指出目前在临床使用较多的Caprini量表及风险评估适用于胸外科术后患者，据此指导的药物性抗凝能够有效预防肺栓塞的发生，且不增加术后出血风险[21]。但仍有学者对肿瘤患者VTE是否需要进行预防性抗凝治疗有所争议[22]。所以我国今后不仅应规范使用抗凝药以达到预防血栓发生的目的，还需要科研人员进一步对肺癌及其他肿瘤患者围手术期VTE发生的预防及治疗进行研究，争取将治疗益处最大化、风险最低化。目前国内对外科如何预防术后患者VTE发生的探讨较少，而肺癌患者术后VTE的相关研究更少，因此针对肺癌患者术后VTE预防及诊治的相关研究显得尤为重要。

3 VTE的分类及诊断标准

国内外目前对VTE的分类基本达成一致，包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[23]。DVT 是因血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，好发于下肢，尤其多见于大手术或严重创伤后、长期卧床、肢体制动以及肿瘤患者[24]，且大手术后的患者更容易并发VTE[25]。PE是以各种栓子阻塞肺动脉及其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包含肺血栓栓塞症、羊水栓塞、空气栓塞等，其中以肺血栓栓塞症最为常见[26]。早期研究显示大面积PE是肺切除术后的致命并发症[27]，但随着相关研究的增多、医疗水平的提高，PE已不再是过去所说的少见疾病[28]，但其仍然具有很高的致残率和病死率[29]。

4 肺癌患者发生VTE的危险因素

肺癌患者并发VTE的机制极复杂，其危险因素可分为三类：患者相关性因素、肿瘤相关性因素、治疗相关性因素[30]。实际上VTE是一种中老年性疾病，在青春期晚期之前较为少见[6]，且男性癌症患者并发VTE的风险低于女性[31]。研究表明患有糖尿病、高血压病、心力衰竭、置有中心静脉导管、D-二聚体≥1.05 mg/L的患者，其VTE发生概率与正常患者相比有明显差异性[18]。而校正年龄和性别的影响后，人均水平上对血栓形成的易感性变化有61%可归因于遗传因素[32]。遗传因素是否能直接导致VTE的发生尚不明确，但环境因素却可以通过多种方式产生影响[33]。而VTE在胰腺癌、脑癌和肺癌患者中的发生风险最高[34]。肺、消化系统、泌尿系统的恶性肿瘤是并发VTE的高危肿瘤，且肺癌及消化系统肿瘤合并VTE的预后较泌尿系统肿瘤更差[35]。作为目前发病率最高的癌症，肺癌主要的治疗手段仍是手术治疗。《18版共识》[20]中明确说明，围手术期相关VTE事件在术后30 d内高发，其中致死性与症状性PE常出现于患者术后首次下床活动时。化疗是除手术外最常用的治疗方式，研究表明患者化疗期间VTE的发生风险增加了一倍，在停止化疗后风险下降，化疗结束后2个月的风险与基线相似[36]。此外，有些病重患者因化疗或营养支持需要，必须经常接受外周中心静脉置管（PICC）[37]，或因病情需要使用其他新型小分子激酶抑制剂，其VTE发生风险也普遍增高[38]。由此可见，无论是何种治疗方式，对于肺癌患者来说，都会不同程度的增加VTE发生风险，其中手术治疗因需要对围手术期肺癌患者进行制动等因素，其风险更大。

5 肺癌患者VTE的预防措施

目前得到公认的预防措施包括患者术前风险评估以及基础、机械和药物预防。对肺癌患者VTE发生风险的评估有很多方式，目前公认较好的有Caprini和Rogers评估量表[20]，两种模型联合使用的准确度高于单独使用其中一种[39]，但国内由于Rogers量表较为复杂，难以应用在临床中，所以目前Caprini评分量表在各大医疗机构应用较为广泛。基础预防包含项目众多，如医护工作联动、患者的健康教育、了解患者既往病史等。VTE风险评估应定期在癌症患者中实施，专业人员应向患者宣传有关VTE的体征和症状[40]。机械预防措施方面，我国主要采取分级加压弹力袜、间歇充气加压泵和足底静脉泵，其施行率在我国于术后患者中逐渐升高[41]。药物预防应联合其他专科医师，如心脏内科、内分泌科等，对患者的基础疾病进行药物治疗，减少其他基础疾病作为危险因素导致术后VTE发生的可能。对因急性内科疾病住院的恶性肿瘤患者和接受大手术的患者推荐使用皮下低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）预 防 血栓[42]。《美国胸科医师学院循证临床实践指南（第9版）》建议[43]：①VTE中风险评分且不伴有出血风险的胸外科患者，采用低剂量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）、LMWH或机械预防措施；②VTE高风险评分且不伴有出血风险的患者，应用LDUH、LMWH，并建议机械预防与药物预防措施联合使用；③有重大出血风险的患者，机械预防最好采用间断性肺压缩（intermittent pneumatic compression，IPC），直到患者治疗后再次评估时，其出血风险显著降低并可以开始药物预防为止。我国有研究表明LMWH能安全、有效地降低晚期癌症患者的D-二聚体水平、减少其VTE的发生率。由此可见，对于VTE中高风险评分且不伴有出血风险的患者，首选的预防性措施还是药物预防。一直以来，长期使用LMWH是治疗恶性肿瘤患者VTE的标准治疗方式，但目前有研究表明直接口服抗凝药（DOAC）更能降低VTE在癌症患者中的发生率[20]。所以究竟LMWH及DOAC对于肺癌患者术后发生VTE的预防及治疗效果如何，值得进一步探究。

综上所述，肺癌患者术后发生VTE的问题正逐渐被广大医务工作者关注，无论是为了提高患者生存率、降低医疗费用，还是为了加速患者康复，VTE这种肺癌手术后的肺外并发症都应该引起广泛重视。尤其是在外科医师手术操作水平提高、肺内并发症逐渐减少的情况下，预防及降低肺外并发症就显得更加重要。