糖尿病心肌病右心损伤发病机制的研究进展

黄梦洁，刘永铭，2，苟春丽

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)最初由Rubler等提出，其定义为发生于糖尿病病人，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病[1]。糖尿病心肌病的发生与心肌细胞的结构和功能改变、冠状动脉微血管病变和自主神经病变等有关，这些病变首先导致心室肌肥厚、心肌纤维化、心脏微血管改变等，然后导致症状性心力衰竭[2-3]。有研究表明，糖尿病心肌病的心肌结构功能改变不仅局限于左心，而且还涉及右心，糖尿病可作为独立危险因素影响右心室收缩及舒张功能，在各种心血管疾病中起着决定预后的作用[4-6]。Tadic等[7]研究发现，高血糖水平使心肌僵硬度增加，心肌顺应性降低，心肌收缩和舒张功能均受影响。Gorter等[8]研究收集了91 例糖尿病病人，结果显示高达56%的糖尿病病人存在右心室功能障碍，2型糖尿病是右心功能障碍的独立危险因素[9]。目前针对糖尿病心肌病左心结构功能受损的研究较多，对于右心结构功能的研究较少。本研究将从病理生理改变、糖尿病对肺血管的影响及糖尿病相关合并症等方面对糖尿病右心功能受损的发病机制进行阐述。

1 病理生理改变

1.1 “糖毒性” 目前已有大量的研究证实高血糖是糖尿病心肌病发生的始动因素[10]。一方面，高血糖能够促进活性氧过度释放，进而诱导心肌细胞凋亡。正常情况下，心肌细胞工作所需能量60%～70%来自脂肪酸代谢，30%～40%来自糖酵解，而糖尿病病人由于糖利用障碍，其能量几乎全部来自非酯化脂肪酸的氧化，这会导致心肌细胞内脂质及脂质中间代谢产物沉积，还会引起线粒体和过氧化物酶体中的活性氧自由基产生增加，从而诱发炎症，导致心肌纤维化、心肌细胞坏死和心肌功能障碍[11-12]。而当脂肪酸过度氧化时就会引起三酰甘油、游离脂肪酸在心肌细胞中积聚，并在心肌细胞出现异位脂质沉积，过多的脂质在心肌内聚集会造成心肌脂毒性，诱发心肌细胞凋亡，影响心脏灌注，进而影响心脏的舒张、收缩功能[13]；另一方面，高血糖还会对蛋白质结构产生影响。有研究表明高血糖可破坏胶原降解能力，加重纤维化程度，增加心肌僵硬度，甚至导致糖尿病心肌损害的发生[14-16]。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活 有研究证明糖尿病病人心肌结构和功能的改变与RAAS成分活性失衡有关[17]。糖尿病病人较非糖尿病病人心肌细胞内血管紧张素Ⅱ水平高3～4倍。一方面，血管紧张素Ⅱ刺激心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成代谢的改变，引起心肌细胞间质及血管周围纤维化，刺激心肌细胞增生和心肌细胞肥大，引起心肌舒张及收缩功能紊乱，而且血管紧张素Ⅱ和醛固酮可引起显著的胞质氧化应激，进而导致心肌细胞损伤，如钙超载、细胞凋亡和纤维化，使心脏僵硬度增加并损害心脏舒缩功能[18]；另一方面，肺组织中的血管因RAAS系统激活收缩活性增加，导致肺血管异常，肺动脉和肺静脉的持续收缩，肺血管紊乱，内皮功能障碍，血管平滑肌增厚和局部血管顺应性降低，长期慢性作用引起肺血管管壁厚度，肺动脉压升高，最终导致右心室结构功能受损[19-22]。

1.3 氧化应激及炎症反应 在不同肥胖程度、胰岛素抵抗程度、胰岛素依赖型及非依赖型糖尿病的实验中，均观察到线粒体形态受损、线粒体结构异常及线粒体氧化应激增加。Anderson等[23]研究显示，受损的线粒体氧化应激增加，产生过氧化物或活性氮，损伤心肌细胞内的蛋白质或磷脂，从而诱发心肌细胞的纤维化及细胞凋亡，损害心肌结构和功能。Pan等[24]提出了一种新的分子机制，在从糖尿病小鼠分离的肺内皮细胞中发现线粒体产生过量活性氧，其作用导致内皮依赖性肺动脉异常松弛，加重糖尿病小鼠的肺动脉高压，增加右心后负荷，导致心肌细胞代偿性肥大，当肺动脉压持续升高，心肌细胞失代偿，右心室出现肥厚、扩张，收缩及舒张功能受损，导致右心功能衰竭。机体处于高血糖状态可促使晚期糖基化终末产物与其受体相结合，导致炎性因子大量释放出来，对血管产生持续性的炎症损伤，进而增加糖尿病心肌病的发生风险。通过释放炎性细胞因子、增加活性氧水平和降低一氧化氮的可用性而导致内皮功能紊乱，长期暴露于此条件下，心肌重塑和功能障碍就会发生。

1.4 内皮细胞及微血管功能障碍 血管内皮功能障碍是糖尿病心肌病发病机制重要环节之一。尿微量蛋白排泄率反映广泛的微血管损害及系统性内皮功能障碍[25]，与糖尿病病人心脏结构、功能变化关系密切[26-27]，也与心血管疾病预后相关[28-29]。有研究发现，糖尿病病人右心多项指标[右心房长径(RA-D2)、右心房面积(RAA)]与尿微量白蛋白呈正相关，独立于血压、性别、体质指数等因素，提示血管内皮功能障碍及糖尿病微血管病变是右心结构改变的重要原因[30]。糖尿病微血管病变可能进一步导致心肌结构及功能的变化，特别是毛细血管稀疏、基底膜增厚而通透性降低、氧向心肌细胞线粒体扩散距离增加、内皮功能障碍而一氧化氮的有效性和半衰期缩短等，这都将导致糖尿病右心结构功能受损。

2 糖尿病对肺血管的影响

糖尿病可以导致肺循环的改变，引起肺动脉高压以及右心室超负荷肥大。Whitaker等[31]对肺动脉高压病人的研究中发现糖尿病与肺动脉高压的严重程度(肺动脉容量的降低和肺动脉弹性的增加)密切相关，同时与右心室壁增厚也密切相关，认为糖尿病和高血糖对血管僵硬度的影响会增加右心后负荷从而导致右心室壁厚度增加。一项大型临床实验(I-Preserve Trial)发现，肺动脉高压和右心室超负荷引起细胞代谢紊乱以及一系列细胞因子释放，激活右心室心肌细胞环磷酸鸟苷(cGMP)通路，导致心肌细胞凋亡和坏死，出现右心室壁肥厚、心肌收缩及舒张力下降，最终导致右心衰竭[32]。总之，糖尿病引起肺动脉压升高，进而引起右心改变的机制可能是：首先，糖尿病会导致左心室舒张功能障碍，这一过程可能伴随室壁厚度、硬度增加，使得左心室顺应性减低，使左心室充盈压升高，经压力传导，左房压、肺静脉压、肺毛细血管压力升高，进一步导致肺血管重塑、管壁增厚、管腔狭窄，使肺血管压力升高，右心后负荷增加。右心室为了适应后负荷压力的变化，心肌细胞代偿性肥大，右心室壁变厚，收缩和舒张功能减退，最终将导致心力衰竭[33]；其次，糖尿病本身对肺血管有损害，使肺血管弹性降低，硬度增加，增加右心室后负荷，引起右心结构、功能的改变。

3 糖尿病左心功能受损对右心的影响

有研究表明糖尿病左心室舒张功能障碍病人的右心室功能障碍患病率高达42%，是对照组的4倍，其中有37%存在右心室收缩功能障碍，23%存在右心室舒张功能障碍[34]。一项对565例糖尿病左心功能障碍病人的研究也发现糖尿病左心功能受损病人右心室收缩和舒张功能明显受损，而且左心功能的下降程度与右心室收缩和舒张功能下降程度成正比[35]。2型糖尿病可导致左心室向心性重构或肥厚、左心房增大、心脏舒张功能下降[36-37]。因此，糖尿病病人左、右心结构改变有着相似的病理基础。Tadic等[7]研究表明左心室室壁厚度与右心室壁厚度、右心室游离壁厚度密切相关，作为独立因素影响右心室结构功能。一方面，左心室游离壁向室间隔横向收缩射血约占右心室射血分数的30%，而室间隔和左心室游离壁的作用可占60%，因此，右心室可以通过室间隔而影响右心[38]；另一方面，左心室扩张，而心包容量的限制将导致右心室舒张功能的进一步下降。

4 糖尿病合并症对右心的影响

4.1 肥胖 近年来，研究发现超重/肥胖可致右心室肥厚、右心室容积增加[39]，也有研究发现体质指数与右心室、右心房以及肺动脉结构的多个参数呈正相关[30]，提示超重/肥胖是2型糖尿病右心改变的重要因素，其机制可能与脂肪组织提供的内分泌环境密切相关。脂肪含量的增加，尤其是内脏脂肪含量的增加，与心脏抑制细胞因子和纤维化介质的增强释放以及胰岛素抵抗的增强有关，即使在体质指数正常的受试者中也是如此。腹部脂肪沉积的程度和心肌细胞纤维化程度、胰岛素敏感性降低和炎症激活独立相关。腹部脂肪沉积易出现胰岛素抵抗，导致细胞外基质胶原蛋白的积累，降低右心室的顺应性，最终可能导致右心室舒张和收缩功能下降。

4.2 高血压 高血压可导致右心室室壁增厚、内径增大，导致右心功能受损，但目前仍然存在争论。有研究发现糖尿病合并高血压病人右心室、右心房的大多数指标(右室内径、右房内径、右房面积、右室流出道内径)均高于对照组[40]。因此，高血压可能是导致糖尿病病人右心改变的重要原因，且右室重构可能发生在左室重构之前，左右心室有相互影响、促进的关系。有研究显示，高血压病人的内皮细胞发生广泛的活化及纤维化，而微血管痉挛病人心肌血管及间质纤维化以及内皮细胞活化更为明显[41]，证实高血压病人的微循环结构发生改变。这些改变可能导致右心细胞的结构和功能发生不可逆性的改变。

4.3 冠心病 “欧洲心脏调查”及“中国心脏调查”发现冠心病病人多数有高血糖状态，远高于普通人群。2型糖尿病使男性患冠心病的风险增加1倍，使女性患冠心病的风险增加2倍[42]。因此，冠心病可能是糖尿病病人右心改变的重要影响因素。一方面，冠心病引起血管管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，而心室舒张期松弛依赖能量消耗，导致心室肌结构和功能发生改变[35]；另一方面，右心室心肌质量较左心室更小，这就意味着右心室对冠心病引起的心肌缺血的影响更为敏感。严重左心衰竭使心排血量下降时可伴有容量性低血压，右冠状动脉出现低灌注状态，而右冠状动脉缺血或痉挛是导致右心室收缩力下降、影响右心功能下降的重要因素之一。

5 小 结

糖尿病病人更容易出现心血管并发症和右心功能衰竭，而右心衰竭参与构成心力衰竭共同的最后通路，右心衰竭的控制情况直接影响病人预后，这突出了开发新的治疗方法的重要性。研究其发病机制并开发靶向药物对预防和延缓疾病的发展具有重要的意义。目前可能的发病机制包括：“糖毒性”、RAAS激活、氧化应激、微血管损伤、肺血管的影响、左心功能受损对右心的影响、合并症对右心的影响。除上述发病机制外，许多潜在的机制已经被提出和研究，如自噬、miRNA和表观遗传机制，仍然缺乏相应研究，需要进一步研究。因此，有必要进一步研究糖尿病心肌病右心损害的基本机制，并开发靶向治疗方法。