胰腺癌的综合治疗进展研究

贾盛楠 章朝雷 曹利平

胰腺癌是具有极强侵袭性的恶性肿瘤，每年因胰腺癌而死亡的人数超过3.31 万，预计在未来的20～30 年内，胰腺癌将成为美国癌症死亡的第二大原因[1]。近年来，我国胰腺癌的发病率呈上升趋势，其发病率和死亡率分别为第9 位和第6 位[2]。手术切除是目前唯一能根治胰腺癌的方法，但拥有手术机会的患者仅占10%～20%，即使是在可进行手术的患者群体中，其5 年生存率也不足20%[3，4]。近年来，胰腺癌的以吉西他滨或5 氟尿嘧啶为基础的新辅助治疗取得了一定的进展；得益于高通量测序的发展，以胰腺癌分子亚型为靶标的靶向治疗方案也有所突破；另外瞄准免疫方向的免疫治疗及其联合治疗、焦点于胰腺癌自噬的治疗方案也在不断开展。本文将探讨近些年来胰腺癌综合治疗上的进展及展望。

1 新辅助治疗

新辅助治疗定义为患者于术前接受放化疗等相关治疗，以期达到降期转化等短期目标，最终获得长远的术后生存获益。新辅助治疗优势有：①可局部缩小肿瘤体积，提高术中R0 切除率；②在一定程度上遏制肿瘤细胞活力，抑制其转移；③消除远处转移肿瘤，使之达到可切除的手术标准；④消灭存在于血液中的肿瘤细胞或远处隐匿性转移的微小病灶，减小术后复发风险；⑤筛选出对其治疗效果差的患者，改变治疗方案，减少不必要的手术创伤[5]。2019 年美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推荐的胰腺癌新辅助治疗的一线方案有吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（AG方案）、FOLFORINOX 方案（氟尿嘧啶+伊利替康+亚叶酸钙+奥沙利铂方案）和在FOLFORINOX 方案基础上，减少伊立替康药物剂量和/或取消氟尿嘧啶的静脉推注的改良的FOLFORINOX 方案（modified FOLFORINOX，mFOLFORINOX）[6]。

NCCN指南于2016年将新辅助治疗纳入交界性可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）的一线治疗标准，建议所有患者术前均需进行新辅助治疗[7]。Jang 等[8]团队的研究表明，相对于直接手术，术前进行新辅助治疗可以显著提高BRPC 患者的中位生存期。Suker等[9]团队的研究表明，将FOLFORINOX 方案作为一线方案治疗的LAPC 患者，其平均可切除率达到28%，为LAPC患者争取到更多的手术机会。

2018 年NCCN 指南将新辅助治疗纳入高危可切除胰腺肿瘤（resrctable pancreatic cancer，RPC）（高水平糖类抗原19-9、肿瘤体积巨大、具有较大的区域淋巴结、体重显著降低以及剧烈腹痛）一线治疗策略。Versteijne 等[10]团队研究结果表明，术前新辅助治疗与直接手术对比，可以延长RPC 患者的中位生存期（16 月vs.14.3 月），显著提高术中R0 切除率（71% vs.40%），减小术后复发风险。

新辅助治疗为胰腺癌患者带来了新的曙光，但目前还缺乏标准的治疗指征、治疗方案以及相应的预后评估标志，可能会造成新辅助治疗的少用、滥用和乱用。临床上正在积极探索新辅助治疗的新方案，近期日本的“JSAP05”项目[11]结果表明，吉西他滨联合S-1辅助治疗对比立即手术显著延长了中位生存期（36.6 月vs.26.6 月）。新辅助治疗的发展正处于萌芽阶段，需要严谨的入组标准来规范，需要百花齐放的方案设想来推进其进步，还需要科学的指标来观察疗效，从而改善胰腺癌患者的治疗体验和结果。

2 靶向治疗

高通量测序技术的实现为胰腺癌的分子亚型分类提供了基础，推动着相应治疗方案的出现。通过大量胰腺癌患者的基因测序数据分析得知，在基因组水平上，部分胰腺癌患者的DNA 损伤修复通路相关的基因会发生突变[12]，存在相关突变的患者可能会对铂类药物存在较高的敏感性[13]，其中最为突出的是乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2，BRAC1/2）突变[14]。一项名为“POLO”的前瞻性临床Ⅲ期试验，为评估多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕利对BRCA1/2 胚系突变的胰腺癌转移患者的疗效，从3 315 例胰腺癌转移患者中挑选出154 例BRCA1/2 胚系突变的患者进行随机对照双盲试验。结果表明，相对于安慰剂治疗，奥拉帕利治疗组的中位无进展生存期由3.8 月提高到7.4 月，疾病进展风险降低47%[15]，现已被NCCN 指南纳入BRCA1/2 突变的胰腺癌转移患者的一线维持治疗方案[6]。

在可预见的未来，随着基因测序的常规化，靶向治疗的发展将进入井喷期。但部分目的基因的胰腺癌患者相对较少，对应资料收集较为困难，针对这一部分患者，还需要更多的努力，争取通过联合扩大胰腺癌治疗数据，结合突变基因和相对应的靶向治疗的结果，扩大患者受益面，才能真正的挖掘出靶向治疗的潜力，做到真正的服务于临床，适用于临床，使每个患者都有其特定的推荐方案。

3 免疫治疗及其联合治疗

免疫治疗是基于免疫学的原理，利用机体自身的免疫系统，通过提高特异性及非特异性免疫反应，增强对肿瘤细胞的敏感性和杀伤性，从而实现抑制肿瘤的生长增殖甚至消灭肿瘤的效果。PD-1、PD-L1、CTLA-4 是常见的免疫检查点，针对其设计的免疫检查点抑制剂已在多种肿瘤中取得不错的成效，尤其是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等[16]。但胰腺癌是免疫“冷”肿瘤，其免疫微环境中具有大量的间质和免疫浸润成分，处于高度抑制的状态，因此肿瘤细胞极易实现免疫逃逸[17]。已有的临床实验结果表明单独使用免疫治疗对胰腺癌患者的生存预后没有收益，但免疫治疗联合其他治疗方案取得了一定的成效[18]。Bockorny 等[19]团队的研究结果表明，相对于常规的化疗方案，PD-1 单抗联合CXCR4 拮抗剂BL-8040 方案治疗的患者，其中位生存期由6 个月延长到7.5 个月。另外，PD-1 单抗与经典的AG方案联合的临床试验也在开展当中，目前Ⅱ期试验结果表明，联合应用PD-1 单抗和AG 方案的胰腺癌晚期患者，其中位无进展生存期为9.1 个月，中位生存期为15 个月[20]。CTLA-4可以通过调控调节性淋巴细胞来调控T 细胞的浸润过程，从而抑制免疫过程。针对其设计的伊匹单抗已通过Ⅰb 的临床安全性试验，目前正在进行规模更大的临床试验[21]。

虽然免疫检查点抑制剂可以通过与其他方案联合治疗来提高胰腺癌患者的生存获益，但免疫治疗的潜力还未被完全开发。除了与化疗药物相结合外，免疫治疗可以尝试通过减少胰腺癌的免疫逃逸，提高免疫细胞自身的免疫杀伤效应和识别能力，进一步改善胰腺癌患者的生存预后。

4 其他治疗

细胞自噬是细胞内重要的代谢机制，可以支持胞内细胞器的分解代谢，从而为肿瘤的生长提供能量。在胰腺肿瘤中，自噬起着促进其生长增殖的作用。研究表明KRAS 通路的激活可以促进胰腺癌的自噬，为胰腺癌的发生提供能量和营养底物[22]。临床前实验表明，在RAS 突变的胰腺癌中，激活自噬是抵抗KRAS/MEK 抑制的一种机制，将会降低MEK抑制剂的抗肿瘤作用[23]。Bryant 等[24]团队将自噬抑制剂羟氯喹与KRAS/MEK 抑制剂曲美替尼联合应用于一名胰腺癌晚期患者，在治疗期间，患者的身体状况得到极大的改善，其痛感在用药的1 周内消失，在羟氯喹加量至1 200 mg/d 后的2 个月后，肿瘤标志物糖类抗原19-9 降低95%，在治疗4 个月后，CT 扫描表明其肿瘤负担减少一半。目前这项方案（NCT03825289）正在招募更多的胰腺癌患者参与临床试验。除此之外，也有研究人员尝试将羟氯喹与经典的AG 方案联合应用，但结果并没有获益[25]，仍有相关的临床试验（NCT01506973）正在开展中。

细胞自噬和KRAS 通路的代谢研究目前还在待开展阶段，需要更多的自噬抑制相关药物的开发及其与KRAS 通路相关药物的联合，以及自噬抑制药物与其他如新辅助治疗、免疫治疗等相联合的创新。

5 展望

本文总结了目前胰腺癌综合治疗的主要治疗方案，以吉西他滨或5 氟尿嘧啶为基础的新辅助治疗表现了它卓越的治疗效果，靶向治疗和免疫治疗的出现为胰腺癌的治疗带来了更多的选择，抑制自噬的治疗方案也有所进展。然而，单独的新辅助或靶向等治疗方案未能摘掉胰腺癌“癌中之王”的称号，已有许多研究在探索多种方案联合应用于胰腺癌的治疗，其中免疫治疗联合其他方案尤其火热，未来还需要探索更多更优的方案应用于胰腺癌的临床治疗。除此之外，通过现有的基因技术以实现胰腺癌的精准分类，做到患者对应方案，方案等待患者，方案多选，优选。