特瑞普利单抗致重症肌无力1例

王伟兰，丁 红，李 瑛（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；.解放军总医院第五医学中心肿瘤内科，北京 0007）

1 临床资料

患者，男性，58岁，2020年6月诊断为胰腺癌，肝脏、脾脏及左侧肾上腺转移，给予白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗2周期，疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。2020年8月13日在原化疗方案基础上联合特瑞普利单抗治疗，具体方案为：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）400 mg，st，ivgtt，d1；替吉奥胶囊60 mg，bid，d1 - d14；特瑞普利单抗注射液240 mg，q 3 w，ivgtt，d2，已治疗3个周期，2周期后评价疗效为SD。近10 d患者出现左眼睁开困难，自诉有晨轻暮重表现，双眼球视物时不能随物体转动方向，进食有呛咳，四肢活动可，2020年10月29日为进一步治疗及检查入院。

患者有糖尿病病史15年，目前使用胰岛素治疗，血糖控制可，否认其他病史，否认食物药物过敏史。

入院查体：T 36.7 ℃，P 86次·min-1，R 19次·min-1，BP 136/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，体重68 kg，体表面积1.8 m2，KPS评分90分。呼吸运动正常，意识清楚，双眼球各方向活动差，左眼睑下垂，右侧鼻唇沟略浅，构音不清，四肢肌力尚可，腱反射偏低，四肢末端痛觉减退，病理征未引出。

入院后行脑部MRI平扫及MRI增强提示未见转移征象；肺CT平扫未见明显异常。重症肌无力谱检测：抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体IgG阴性，人低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体IgG阴性，抗乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AchR）抗体IgG阳性（0.62 nmol·L-1）。血生化检测：丙氨酸氨基转移酶12.2 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶24.1 U·L-1，肌酸激酶150.5 U·L-1。心电图提示窦性心律，心电图正常范围。考虑为特瑞普利单抗所致的重症肌无力，给予甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，q 12 h，ivgtt）治疗，6 d后患者左眼睁开困难症状较前好转，此后激素逐渐减量，患者症状进一步改善。2020年11月13日给予原方案化疗，未应用特瑞普利单抗治疗，患者未再出现肌无力表现。

2 讨论

免疫检查点抑制剂（immune check point inhibitors，ICIs）通过阻断免疫系统中的抑制剂信号通路，重新激活并促进机体对肿瘤的免疫应答，起到杀伤肿瘤细胞的作用[1]。常用的ICIs包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体和程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）单克隆抗体。正常情况下，免疫检查点在防止免疫系统过度活化及维持自身稳态方面起着至关重要的作用。因此，使用ICIs阻断免疫检查点的作用可能导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的发生[2]。其中神经系统不良反应虽不常见，但若未及时干预，严重时可危及生命。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种神经肌肉接头传递功能障碍所引起的疾病，属于最常导致死亡的神经系统irAEs。特瑞普利单抗为国产PD-1抑制剂，于2018年12月17日获得国家药品监督管理局批准上市。本文通过1例使用PD-1抑制剂致MG的病例，探讨ICIs相关MG的临床表现、危险因素、发生机制及处理原则，为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

一项回顾性研究[3]发现，ICIs单药治疗出现神经系统不良反应的发生率为1.6%，其中PD-1抑制剂为3%。有文献报道ICIs相关MG的发病率仅为0.12% ～0.20%[4]。ICIs治疗后，患者首次出现MG症状的中位时间为4周（6 d ～ 16周），大部分出现在ICIs治疗2周期后[5]。ICIs相关MG的常见临床表现为眼部症状（50%以上的患者有上睑下垂和/或复视）、四肢肌力减退、呼吸困难和吞咽困难[6]。59%的患者存在AchR阳性[7]。在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AchR等抗体检测。故该患者重症肌无力诊断明确。

本例患者给予特瑞普利单抗2个月余出现免疫相关MG，用药与不良反应的发生具有时间相关性；特瑞普利单抗说明书及相关文献显示该药可致免疫相关MG，属于已知的不良反应类型[8]；特瑞普利单抗停药后，经大剂量糖皮质激素治疗，患者症状缓解；联合使用的化疗药物紫杉醇（白蛋白结合型）及替吉奥既往已应用2周期，未发生MG，且说明书及相关文献亦无MG报道，也不能用其他治疗、疾病进展来解释；患者未再使用特瑞普利单抗治疗。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》[9]中药品不良反应关联性评价标准，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”。

2.2 ICIs相关重症肌无力的发生机制

ICIs致MG的发病机制目前尚不明确，推测可能与免疫系统的过度活化、抗AchR抗体的产生以及CTLA-4基因多态性相关[10]。有研究[11]发现1例纳武利尤单抗治疗后发展为MG的患者，其外周血中CD8+T细胞增多，而CD4+T细胞数量减少，调节性T细胞活性受到抑制，提示ICIs引起了免疫系统的过度激活。此外，ICIs可通过诱导T细胞，介导产生AchR抗体，导致MG的发生或恶化[12]。

2.3 ICIs致重症肌无力的危险因素

有自身免疫性疾病病史的患者，有可能在接受ICIs治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状，有时会危及生命（例如重症肌无力）[13]。此外，与其他ICIs所致免疫相关不良事件一样，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用会增加神经系统不良事件的发生率[14]。

2.4 ICIs相关重症肌无力的处理原则

当患者发生免疫相关MG，应立即停用ICIs治疗，除轻症患者可单独使用胆碱酯酶抑制剂，绝大多数患者需要联合激素和免疫抑制剂治疗。对于2级重症肌无力，对类固醇敏感的患者，可考虑重启免疫治疗。若发生3 ～ 4级不良事件，应永久停止免疫治疗。该患者只有眼部症状和体征，为2级重症肌无力，虽然激素治疗敏感，但在权衡利弊后未再给予特瑞普利单抗治疗。

综上，随着ICIs的广泛应用，越来越多的患者出现irAEs。免疫相关性重症肌无力是一种较为严重的irAEs，具有症状特异性不强、发病急、进展迅速等特点，这就要求临床应了解ICIs致MG的发病特点、临床表现、诊断及处理原则，加强监测，以降低用药风险，改善患者预后。