深度学习在脑胶质瘤影像学的研究进展

2021-01-03张斌薛彩强林晓强景梦园邓靓娜韩涛周俊林

中国医学物理学杂志 2021年8期

张斌，薛彩强，林晓强，景梦园，邓靓娜，韩涛，周俊林

兰州大学第二医院放射科/兰州大学第二临床医学院/甘肃省医学影像重点实验室，甘肃兰州730030

前言

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，约占中枢神经系统原发恶性肿瘤的80%。MRI作为首选检查方法广泛应用于脑胶质瘤的诊断，然而，胶质瘤的异质性血管生成、细胞增殖、细胞侵袭和凋亡可以转化成丰富的影像征象［1］，使得常规的影像学评估面临巨大的挑战。深度学习作为机器学习的一个分支，相比于经典的机器学习，它不需要预先选择特征，反之可以学习对分类或预测最相关的特征［2］。随着深度学习发展的不断深入，为脑胶质瘤的精准预测、个性化治疗提供了全新途径。笔者就深度学习在脑胶质瘤精准分割、分级分型、鉴别诊断及预后预测的进展进行综述。

1 深度学习在脑胶质瘤分割的研究进展

肿瘤分割是辅助癌症诊断和治疗的关键步骤，脑胶质瘤术前和术后需要定量的指标来指导治疗、风险分层和预测预后［3］。然而，考虑到脑胶质瘤的特点和设备噪声，精确分割肿瘤是一项具有挑战性的任务。

利用MRI进行脑肿瘤分割可非侵入性获取相关信息，如肿瘤的形状和大小，以及病理活检取样的定位。然而，常规MRI一维技术评价是不准确的，不能反映实际肿瘤负荷的变化［4］。手动脑肿瘤分割是肿瘤分割的黄金标准，但它耗时长且受阅片人的主观影响，使得快速且可再现的分割具有挑战性。对于数据量大、需要对肿瘤进行持续监测、制定适应性治疗计划的情况，首选肿瘤自动分割。Perkuhn 等［5］将胶质母细胞瘤MRI图像用深度学习方法进行肿瘤自动分割，将结果与专家人工分割进行比较，深度学习方法具有较高的自动检测率和准确率，其鲁棒性可与手动分割相媲美，其中全瘤体和增强瘤间隔区的显示率为100%，坏死区的显示率为91%。自动肿瘤分割正在被广泛研究，以加速MRI分析，使临床医生能够精确地计划治疗，而准确地描绘脑肿瘤是评估其体积、形状、边界和其他特征的关键步骤［6］。目前最先进的图像分类方法是通过卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）进行深度学习。CNN 是一种直接从图像信号强度中学习相关特征，从图像中挖掘高维数值信息的典型方法［7］。既往研究表明CNN应用于胶质母细胞瘤的常规数据时具有良好的鲁棒性［8］。Lorenzo 等［6］将脑肿瘤的T2-Flair 图像利用CNN 进行分割，较手工分割产生了更好的性能，并可以有效地应用于数量较少、相对不平衡的数据集，同时也证明了深度学习在脑胶质瘤分割方面具有独特的优势。

对于深度学习模型在脑肿瘤分割性能提升方面，Zhou 等［9］首先使用初始分割网络对每个肿瘤区域产生上下文约束，然后在约束信息的基础上，使用基于多编码器375 的网络实现了3 个肿瘤区域的分割，从而减少了轮廓模糊对脑肿瘤分割的影响。为了解决需要时间和解剖学知识来确定脑肿瘤周围精确边界的分割问题，Ali 等［10］在每张图像的感兴趣区域（ROI）上固定了一个矩形的紧密包围框，模型性能得到显著提升。

更多深度学习模型在脑胶质瘤分割的应用仍在探索之中，Kikinis 等［11］提出利用深度学习单发探测器（Single-Shot Detector，SSD）模型对颅内单发转移瘤进行分割，取得良好的效果。Zhang 等［12］用基于全卷积神经网络（Fully Convolutional Networks，FCN）的脑肿瘤分割网络SDResU-Net 在MRI脑图像公开数据集（BRATS 2017 和BRATS 2018）上进行了广泛评估，交叉验证取得不错的泛化能力。有研究用深度学习模块化的解耦框架DeepSeg 模型，在FLAIR MRI数据中实现了脑肿瘤的全自动检测和分割［13］。

2 深度学习在脑胶质瘤分级的研究进展

胶质瘤的分级是决定治疗方案，进行预后预测的重要因素，世界卫生组织（WHO）将胶质瘤分为I～IV 级，通过病理检查进行肿瘤分级需要活检，这是一项耗时的侵袭性技术，并可能存在取样不准确和观察者间差异［14］。个性化医疗作为一种重要的新趋势，能准确识别肿瘤的遗传或其他特性，使临床医生采取更有针对性的治疗方案，从而改善患者预后。

多种MRI成像技术的组合以及影像组学在神经胶质瘤分级的应用取得了相对不错的性能，而这些方法通常需要手工定义ROI。深度学习的出现，为胶质瘤分级提供了新的思路。Zhang 等［15］认为由预训练的CNN模型提取的深层影像特征比传统的纹理和形状特征具有更高的预测能力，该模型可以在扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）图像的各向异性分数（Fractional Anisotropy,FA）和平均扩散率（Mean Diffusivity, MD）图上提取影像学特征区分低级别胶质瘤（LGG）与高级别胶质瘤（HGG），以及区分III级与IV 级胶质瘤。Mzoughi 等［16］建立了利用MRI全容积T1-Gado 序列通过深层多尺度三维卷积神经网络（3DCNN）区分LGG 和HGG 的模型，验证集获得了96.49%的总体准确率。可以看出，在使用基于CNN 模型的方法时，适当的MRI数据预处理和数据增强可以获得更高的准确率，可以使模型的性能得到提升。Zhuge 等［17］对比不同CNN 方法区分常规MRI图像上的LGG 和HGG 性能，发现3DConvNet方法具有更高的灵敏度（94.7%）。

3 深度学习在脑胶质瘤分子分型的研究进展

2016年WHO 首次在胶质瘤组织学分类基础上加入了分子学特征，并使用组织学和分子学特征进行重命名，其中各类基因型通常需通过免疫组化和DNA 测序技术进行鉴定［18］，这些方法依赖于活组织检查和侵入性手术，并评估来自小部分肿瘤组织的基因型信息，有时会产生偏差。在临床实践中，治疗前对脑胶质瘤基因型的识别更有助于指导临床决策，这使得术前的MRI图像信息尤为重要，研究表明从MRI图像中提取的肿瘤形状特征与基因组亚型之间存在一定的关联［19］。因此，利用放射影像学技术预测基因型状态具有重要的价值。

近年来，放射基因组学正成为一个快速发展的研究领域，将放射影像学与基因组学数据相结合，帮助提高临床诊断。然而，提取肿瘤特征的第一步是对MRI进行人工分割，它耗时长，并且容易产生偏移［20］。而Buda等［21］用深度学习算法自动提取低级别胶质瘤基因组亚型与MRI图像肿瘤的形状特征，发现二者具有很高的关联性。说明了深度学习通过MRI图像预测脑胶质瘤基因型方面具有较高的价值。

与异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase,IDH）野生型胶质瘤不同，IDH 基因型的突变与生存率提高有关，即IDH 突变型胶质瘤的预后优于IDH野生型胶质瘤［22］，因为这类胶质瘤对替莫唑胺治疗有更好的反应，具体来说，较低级别的IDH 野生型胶质瘤在分子谱和预后方面与胶质母细胞瘤相似［23］。此外，IDH 野生型的III级胶质瘤比IDH 突变型的IV级胶质瘤预后更差。有报道称，肿瘤总切除对低级别胶质瘤预后的影响取决于IDH 突变状态［24］。因此，在手术切除前无创性预测IDH 突变状态是重要的。既往研究报道了胶质瘤的影像学特征和IDH 基因型之间的联系，发现IDH 突变型的胶质瘤更多局限于单侧叶，呈单侧生长模式，肿瘤边缘尖锐，信号较为均匀，实性部分的强化程度较低［25］。

多个研究表明CNN模型对预测胶质瘤IDH突变状态有诊断价值，其中Liang 等［26］运用多模态3D DenseNet（M3D-DenseNet）模型，通过多模态MRI数据来预测胶质瘤的IDH 突变状态，在验证数据集上获得了84.6%的准确率。Yogananda 等［27］将T2-net 模型与（T2WI、FLAIR 与T1增强）融合模型比较发现，仅使用T2加权图像具有更高的IDH分类精度。Ge等［28］将深层CNN特征融入到一个新的基于图像的半监督学习框架中预测脑胶质瘤的IDH 突变状态，同样表现出很高的准确率。多个MR 序列(FLAIR、T2WI、T1WI和T1增强)训练的残差卷积神经网络预测模型对II～IV 级胶质瘤的IDH 突变状态也具有较高的预测性能，测试集准确率为85.7%（AUC=0.94）［29］。而Choi 等［30］将全自动杂交方法运用到II～IV 级胶质瘤IDH 突变状态预测中，该方法基于CNN 模型并结合二维图像和三维肿瘤形态和位点的放射学特征进行训练，以T1增强、T2WI及FLAIR序列所建分类模型的准确率分别为93.8%、87.9% 和78.8%。Calabrese等［31］主要对胶质母细胞瘤的IDH 突变状态进行预测，通过深度学习方法的全自动肿瘤分割提取放射组学特征来预测，模型的敏感性为0.93，特异性为0.88。由于肿瘤血管的生成因IDH 基因型不同而不同，而这些差异可以通过动态磁敏感对比增强（Dynamic Susceptibility Contrast-enhanced，DSC）灌注MRI模式进行鉴别，Choi 等［32］利用DSC 灌注MRI并通过深度学习方法来预测胶质瘤的IDH 突变状态，IDH 基因型预测的准确率、敏感度和特异度分别为92.8%、92.6%和93.1%。

甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）是编码DNA修复蛋白的关键基因。相关文献报道表明MGMT启动子甲基化与更长的生存期以及替莫唑胺的反应有关［33］。在术前MR 图像中，使用CNN 模型预测胶质瘤MGMT突变状态已经取得了一定的成功。有研究利用残差卷积神经网络预测MGMT 甲基化状态，发现ResNet50 是性能最好的模型，准确率达到94.90%［34］。Chen 等［33］利用胶质母细胞瘤患者的FLAIR图像与增强T1WI图像分别建立深度学习模型来预测MGMT 状态，发现FLAIR 图像对肿瘤的分割效果及肿瘤MGMT状态的预测性能更好。

染色体1p/19q 共缺失除了单一报道好发于额叶外，没有一致性的MR 影像特征能够可靠地预测1p/19q 共缺失［35］。研究者利用MRI、正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）等多模式数据建立深度学习模型，来预测低级别胶质瘤的IDH 基因突变和1p/19q 共缺失状态，总体准确率为68.7%［36］。Chang 等［37］用259 例低级别或高级别胶质瘤患者的MRI资料来训练卷积神经网络对IDH1突变状态、1p/19q 共缺失状态和MGMT 启动子甲基化状态进行分类，准确率分别为94%、92%、83%。目前相关研究多将1p/19q 共缺失和IDH 突变等多种基因联合进行预测，但这方面研究尚浅且较为单一，其他诸如TERT基因等方面的研究亦有待深入。

4 深度学习在胶质瘤鉴别诊断的研究进展

脑转移瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，通常以血行播散为主，原发肿瘤主要包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和结直肠癌［38］，当脑转移瘤为单发灶且缺乏原发肿瘤病史时，与高级别脑胶质细胞瘤的影像表现非常相似，鉴别诊断困难。机器学习已在二者的鉴别中获得较好性能，Qian 等［39］利用放射学机器学习分类器鉴别胶质母细胞瘤和单独脑转移瘤，支持向量机（Support Vector Machine,SVM）联合最小绝对收缩和选择算子（LASSO）分类器具有最高的预测效率（AUC=0.90）。作为机器学习的分支，Bae 等［40］用深度神经网络（DNN）来鉴别胶质母细胞瘤与单发脑转移瘤，与表现最好的传统机器学习模型相比，DNN 显示出更高的诊断性能，表明利用放射学特征进行深度学习有助于二者的鉴别，具有较好的泛化能力。

5 深度学习在脑胶质瘤预后的研究进展

监测疾病的进展和复发，两项任务都预示着重要的临床考虑，这将影响个性化治疗方案及复查计划的制定。深度学习方法作为预测脑胶质瘤患者预后的方法越来越受到人们的青睐。各种机器学习方法，包括SVM已被用于胶质瘤的预后评估，而基于深度学习的放射学模型在预测胶质瘤患者的预后方面也有一些进展。例如，Nie 等［41］提出将传统的SVM方法与深度学习模型进行杂交，这种深度学习模型包括从已有的脑肿瘤中提取定义特征的三维CNN，当与SVM 相结合时，这两步方法在69 名高级别胶质瘤患者的队列中预测总生存时间（OS）的准确性达到了89%，表明深度学习方法结合线性机器学习分类器可以准确预测高级别胶质瘤的OS。有研究提出基于深度学习的生存预测模型来预测接受手术后同期放化疗（CCRT）的胶质母细胞瘤患者的OS，结合临床和放射学特征的模型显示出更高性能，表明同时使用临床参数和放射学参数具有协同效益［42］。

肿瘤复发和放射性坏死（即假性进展）的影像学鉴别诊断在胶质瘤患者的治疗中至关重要。在高级别胶质瘤的随访中，鉴别假性进展和肿瘤复发已成为一个重大挑战，这可能导致早期胶质瘤复发患者存在潜在的治疗延迟［43］。常规影像学表现不能明确区分真实复发和假性进展，即使在活检组织中，区分复发肿瘤以及评估治疗效果也是具有挑战性的。深度学习在二者的鉴别中发挥出不错效能，Gao等［44］通过多模态DNN 模型鉴别胶质瘤复发和放射性坏死，平均敏感性为0.947，特异性为0.817，准确性为0.903。同样的，Lee 等［45］利用T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR 和ADC 图像，使用多参数MRI数据通过CNN-LSTM 模型来区分肿瘤的假性进展和真性进展，效果要优于单一MRI序列的CNN 算法，平均准确率为0.62～0.75。可以看出，在判断胶质瘤复发方面，基于多模态MRI的深度学习模型优于单模态模型。Metz 等［46］利用手术前的MR 图像和第一次显示肿瘤复发的MR 图像，将其半自动分割为肿瘤区、瘤周水肿区和肿瘤复发区，收集瘤周水肿复发和未复发区域的FA 和平均弥散系数（MD）值（包括原始数据和FWC-DTI数据）的第10、50 和90 百分位数和平均值，发现基于深度学习的方法对DTI数据进行自由水校正（FWC）用来预测未来复发率效果更好。Park等［47］的研究也认为基于深度学习自动分割的特征提取对解剖的扩散和灌注MRI的一阶特征具有很高的重复性，在识别假性进展方面的诊断性能与人工分割相当，可见深度学习模型在真假性进展识别方面具有独特的优势。