新型降糖药在糖尿病合并心力衰竭患者中的应用现状及进展

崔鹏辉，王宙，曲云鹏，芦中林，武雪冰，张静

我国糖尿病（DM）与充血性心力衰竭（CHF）的发病率居高不下。DM和心力衰竭（HF）之间关系密切，互为因果，DM患者罹患HF的风险显著高于非DM患者，而HF合并DM患者也大多存在胰岛β细胞生理功能缺陷、胰岛素抵抗等问题。因此，HF是DM患者所不能忽视的一项重大问题。近年来，降糖药物的心血管获益性及风险性备受各学界关注。目前，传统降糖药物二甲双胍已被证实具有抗动脉粥样硬化以及减少HF发作风险的心血管益处。与此同时，新近涌现的一些新型降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）以及二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）也先后被多项临床研究证实同样兼具一定的心血管益处。本文现就SGLT-2i、GLP-1 RAs以及DPP-4i在DM合并HF患者中的研究现状与进展作一综述。

1 新型降糖药的药理机制

1.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂葡萄糖膜转运蛋白SGLT-2主要表达于近端肾小管，介导近端肾小管对葡萄糖的重吸收利用，重吸收率可达90%以上。SGLT-2i通过抑制SGLT-2在近端肾小管的表达，减低葡萄糖在近端肾小管的重吸收率，促进尿葡萄糖向体外排出，从而发挥降糖作用，其降糖作用独立于胰岛素。SGLT-2i代表药有达格列净、恩格列净等。除改善血糖控制以外，SGLT-2i还可通过控制体重、降低血压水平以及抗氧化剂应激等，从而发挥一定的心血管保护作用。SGLT-2i可使尿糖排泄增加，造成机体体液及能量丢失，初期体重减轻可能与体液丢失相关，长时期的体重下降则与热量的持续丢失有关[1]。SGLT-2i的降压作用可能与以下机制有关：①通过增加尿葡萄糖浓度，产生渗透性利尿作用，促水钠向体外排出，减少血容量，导致血压下降；②通过抑制过度兴奋的交感神经系统发挥降压作用[2]。此外，SGLT-2i还能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症趋附因子在血管内皮细胞的过度表达，抑制炎细胞黏附聚集，减少氧化应激，防止内皮功能障碍，发挥心血管系统保护作用[3]。

1.2 胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1是一种多肽类激素，由肠道L细胞合成释放，GLP-1 RAs是GLP-1的同源性（97%）近似物，在体内不会被DDP-4快速降解，与GLP-1受体结合后会使额外的GLP-1水平增加，进而提高GLP-1血浆浓度。GLP-1 RAs可抑制胰高血糖素水平，并可促胰岛素生成释放入血，此外还可通过抑制胃排空，减低食欲，最终使血糖水平降低。GLP-1 RAs代表药物包括利司那肽、司美鲁肽、利拉鲁肽以及度拉糖肽等。研究认为，GLP-1 RAs能够减少T2DM患者的皮下和内脏脂肪蓄积，降低体质指数，这种作用主要通过抑制胃排空，减低食欲，减少患者对碳水化合物摄取和吸收的途径产生[4]。此外，GLP-1 RAs具有一定的降压作用，其机制可能是通过提高心房脑钠肽血浆浓度，促尿钠排泄，减少水钠潴留，降低血压，其降压作用独立于体质指数的改善。此外，GLP-1 RAs还可通过抑制肝脏合成及转运三酰甘油和极低密度脂蛋白，降低血脂水平[5]。

1.3 二肽基肽酶-4抑制剂正常情况下，碳水化合物在被摄入人体后，机体会生成及释放大量肠促胰岛素—GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在抑制胰高血糖素合成分泌的同时，促胰岛素生成释放入血，降低餐后血糖浓度。GLP-1和GIP的生理作用时长较短（约2～3 min），随后便很快被DPP-4降解。DPP-4i通过抑制DPP-4活性，提高GLP-1和GIP生物利用度，降低血糖水平。其代表药有利列格汀、阿格列汀等。DPP-4i能够有效控制2型糖尿病（T2DM）患者的体重，该作用主要通过减缓胃排空、增加饱腹感等途径实现。此外，DPP-4i还具有降血脂、降血压、防止血管内皮功能障碍等作用[8]，上述心血管保护作用主要是通过肠促胰岛素GLP-1和GIP间接实现的。

2 新型降糖药物的临床应用现状及进展

鉴于DM与心血管疾病之间的复杂联系，早在2008年，美国食品药品监督管理局就规定新型降糖药物上市前必须评估其心血管风险性。之后，针对新型降糖药物的心血管结局研究如雨后春笋般纷纷开展，其研究结果也备受瞩目。

2.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂EMPA-REGOUTCOME研究[7]表明，SGLT-2i恩格列净可有效减少T2DM患者的因HF再住院风险以及心血管死亡风险，心血管获益显著。有研究显示，该心血管获益主要见于恩格列净，而卡格列净、达格列净似乎并不会降低T2DM患者的心血管死亡风险以及HF发作风险，提示心血管获益性可能不是SGLT-2i的类效应[8]。但之后公布的CANVAS研究[7]结果证实，卡格列净可使T2DM患者的因HF再住院率降低33%，主要心血管不良事件发生率降低14%，同样具有较好的心血管保护作用。

CANDLE研究[9]结果表明，卡格列净能够改善慢性HF患者远期预后，具有较好的心血管获益性及安全性。DAPAHF研究[10]结果发现，达格列净能够提高射血分数下降心衰（HFrEF）患者的射血分数，改善HFrEF患者的肺循环淤血及体循环淤血症状，同时能够减少HFrEF患者的HF再发作风险及心血管死亡风险，有望被应用于DM合并HF的治疗。新近公布的EMPEROR-Reduced研究[11]结果同样证实，无论HFrEF患者是否合并有DM，恩格列净均可降低其心脏不良结局事件的发生风险，心血管获益良好。此外，也有队列研究显示，相较于DPP-4i，SGLT-2i虽能减少T2DM患者的HF再发作风险以及全因性死亡风险，但并不会使其主要心脏不良事件的发生风险减少，提示SGLT-2i的心血管获益似乎有限[12]。

2.2 胰高血糖素样肽-1受体激动剂ELIXA研究[7]结果表明，利司那肽未增加T2DM患者的心脏不良事件发生风险，具有良好的心血管安全性。同样，PIONEER 6研究[13]结果也证实，口服司美鲁肽也未增加T2DM患者的全因性死亡风险及主要心脏不良事件发生风险，心血管安全性可靠。

LEADER研究[7]结果表明，利拉鲁肽可显著减低T2DM患者的心血管主要复合终点事件发生风险，同时不增加患者的因HF再住院风险，具有一定的心血管安全性和获益性。REWIND研究[14]结果证实，度拉糖肽在减低T2DM患者主要不良心脏事件发生风险的同时，对患者的HF发作风险无影响，表明度拉糖肽同样具备良好的心血管获益及安全性。Kristensen SL研究[15]结果显示，应用GLP-1 RAs治疗可使心脏及肾脏不良结局的发生风险分别降低12%和17%，并使HF再发作风险降低9%，提示GLP-1受体激动剂可改善心血管及肾脏远期预后，具有良好的心肾益处。

2.3 二肽基肽酶-4抑制剂EXAMINE研究[7]结果证实，阿格列汀未增加T2DM患者的因HF再住院风险及心血管主要复合终点事件的发生风险，心血管安全性良好，鉴于此，阿格列汀或许能够安全用于DM伴HF患者的降糖治疗。TECOS研究[7]结果表明，西格列汀同样未增加T2DM患者的心脏不良事件发生风险，心血管安全性可靠。CARMELINA研究[16]结果显示，利格列汀不增加HF极高危人群的心肾不良事件发生风险，或许能够安全用于DM合并HF或慢性肾脏病（CKD）的治疗。另外，有Meta分析研究结果指出，DPP-4i不会增加T2DM患者的心血管不良结局事件发生风险，可安全用于T2DM合并其他心血管疾病患者的降糖治疗[17]。

随着新型降糖药物临床研究证据的不断积累，其在T2DM患者降糖治疗中的作用也逐渐被学界所认可。2019中国成人T2DM口服降糖药联合治疗专家共识指出，建议T2DM合并HF、CKD或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者降糖治疗上采用SGLT-2i+二甲双胍的联合方案，推荐级别A级；建议多数T2DM患者的起始联用方案可选用二甲双胍+DPP-4i方案，推荐级别B级[18]。2019欧美T2DM管理指南与专家共识建议：推荐SGLT-2i应用于T2DM伴HF（尤其是HFrEF）或CKD患者的降糖治疗，以减少患者的HF发作风险，减缓CKD进展[19]。基于其跨界治疗的优势，新型降糖药物应用前景广阔。

3 小结与展望

相较于TZDs、磺酰脲类药物等传统降糖药物，新型降糖药物SGLT-2i、GLP-1 RAs以及DPP-4i在发挥降糖作用的同时，还具有控制血压、改善体重等良好的心血管保护作用，为DM伴心血管疾病患者的治疗打开了新思路，基本符合人们对理想降糖药物的追求。

尽管优势众多，新型降糖药物自身也存在着一些不足与缺陷。感染、电解质紊乱、酸碱失衡等是HF发作的重要诱因，研究表明，SGLT-2i有增加泌尿生殖系统感染的风险及酮症酸中毒的风险，因此，SGLT-2i在一定程度上也可能间接诱发或加重HF。此外，SGLT-2i还会增加T2DM患者骨折及下肢截肢的风险[7]。GLP-1 RAs易引起恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应，并有诱发急性胰腺炎的风险[20]。DPP-4i有增加尿路感染、上呼吸道感染以及鼻咽炎发作的风险，同时还可能会导致大疱性类天疱疮等自身免疫性疾病的发生[21]。因此，临床上在应用SGLT-2i、GLP-1 RAs、DPP-4i等新型降糖药物的同时，还需密切关注其不良反应的发生，尤其是合并HF或中重度肾功能不全者。目前，大量关于新型降糖药物用于DM合并HF患者安全性的研究正在积极开展中，其结果令人期待。