心力衰竭的新型生物标记物研究进展

2021-01-02李文静李树仁申泽雪孙明超罗飞郝潇荀丽颖

中国循证心血管医学杂志 2021年12期

李文静，李树仁，申泽雪，孙明超，罗飞，郝潇，荀丽颖

心力衰竭（心衰）是一种复杂的心脏综合征，因心肌收缩或舒张功能障碍而导致心输出量受损，无法满足组织代谢需求，引起心室重构和心肌纤维化。心衰的发生率和死亡率一直居高不下，寻找有效的生物标记物对指导心衰的诊断、预后以疗效评估至关重要。测定血浆中脑钠肽（BNP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的水平是指南推荐关于诊断急性心衰中实验室检测的一部分指标[1]。虽然生物标志物对心衰患者管理的益处被广泛承认，但治疗仍存在局限性。因此，需要新的生物标志物指导心衰的诊断、预后及治疗策略的制定，本文就近年来出现的几种新型心衰生物标记物的研究进展作一综述。

1 环状RNA

环状RNA是一种闭合环状结构的非编码RNA，稳定且不易降解[2]。近年研究证明circRNA在心肌细胞肥大[3]、纤维化[4]、自噬和细胞凋亡[5]中起到关键作用，参与心衰的发展。CircRNAs在全血、血浆中可被检测[6]，这为其成为心衰的生物标志物提供了便利。Salgado等[7]发现环状RNA的一种亚型MICRA与心肌梗死后心衰的发展有关。研究采用472例急性心肌梗死患者的血样进行分析，结果显示射血分数（EF）为40%的患者MICRA的表达水平低于EF＞41%的患者。MICRA水平较低的患者EF降低的风险较高。Sun等[8]将3例心衰患者与3例健康人群的血液样本进行PCR检测并分析CircRNA的表达情况，结果表明与健康人群相比，心衰患者血浆中有477个circRNA上调，而219个circRNA下调。其中，hsa_circ_0112085（P=0.0032）、hsa_circ_0062960（P=0.0006）、hsa_circ_0053919（P=0.0074）和hsa_circ_0014010（P=0.025）在HF患者中的表达明显高于健康对照组。hsa_circ_0062960诊断心衰的ROC曲线下面积为0.838（P＜0.0001）。相关分析显示，hsa_circ_0062960的表达与血清BNP水平高度相关。hsa_circ_0062960具有作为心衰的新型诊断生物标志物的潜力。目前，CircRNA作为诊断心衰的生物标记物研究停留在细胞和动物水平，临床研究尚处于起步阶段，未来需行大规模临床研究来进一步证实环状RNA对心衰的诊断价值。

2 桥接整合因子1

桥接整合因子1（BIN1）是BAR区域蛋白超家族的成员，具有多种亚型。心脏上特异性分布的亚型是BIN1+13+17亚型，定位于心肌横管并参与横管膜上L型钙离子通道与肌浆网膜上RyR二联体的形成[9]。BIN1主要从四个方面调节心肌钙离子信号及心肌兴奋收缩耦联[10]：①BIN1将L型钙离子通道定位到横管上；②在横管上将L型钙离子通道聚集在一起；③将肌浆网上的兰尼碱受体招募到二联体上；④形成一个缓慢扩散的区域。心衰时BINl在心肌和血浆中表达均减少，BIN1在血浆中的可检测性为其成为心衰诊断的生物标记物提供了可能。Nikolova等[11]纳入52例HFpEF患者，将其与健康人群及无心衰但至少有一项危险因素的人群进行性别与年龄匹配，比较三组的血浆BIN1水平[c BIN1 score，CS= ln(10/cB1N1)]，结果发现与健康对照组、具有风险因素的对照组相比，HFpEF患者中CS值明显更高，表明BIN1可作为心肌细胞重构的生物标志物，有助于HFpEF的诊断。该研究对HFpEF患者进行为期1年的随访，结果显示BIN1对1年内心血管再住院的预后仍有预测价值。Hitzeman等[12]研究纳入了158例HFrEF患者及115例年龄和性别相匹配的无心衰患者，测定两组血浆BIN1浓度并得到CS值[11]，结果发现HFrEF患者CS值高于对照组（P＜0.0001）。对HFrEF患者进行为期1年的随访，结果显示CS≥1.9患者心血管事件增加（43%vs. 26%，P=0.01，HR=1.9）。现有HF诊断中，尚无侵入性或非侵入性工具来测量心肌细胞的内在性重构。上述研究表明BIN1作为血液可利用的生物标志物，以满足这一临床需要。BIN1反映心肌细胞的健康状况，不受炎症状态等因素影响，在心衰诊断及预后评估方面具有广阔的发展前景。

3 心脏型脂肪酸结合蛋白

心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是脂肪酸结合蛋白的一种，它在横纹肌细胞的细胞质中大量存在，并在心脏损伤时迅速释放[13]。H-FABP的表达由microRNA miR-1调控，该蛋白可能在心衰的发展过程中发挥作用。研究表明H-FABP与预后以及不良心血管事件的风险间存在独立关系[14]。一项包含281例急性心衰（AHF）患者的研究发现，血清H-FABP水平不仅可预测AHF患者的1000 d的全因死亡率，还与肾功能不全的恶化有关[15]。Kazimierczyk等[16]纳入77例ADHF患者，在入院和出院时测定血浆H-FABP浓度，结果表明入院时FABP浓度与提示左室重构的超声心动图参数显著相关，进行为期9.2±7.3个月的随访，发现出院H-FABP＞7.8 ng/ml的患者死亡及心衰再住院的风险增加，即出院H-FABP浓度水平可预测ADHF患者的不良结局。Lichtenauer等[17]将扩张型心肌病（DCM）、缺血性心肌病患者与无心衰的患者比较发现，ICM和DCM患者的H-FABP较对照组明显升高（P＜0.0001）。该研究证实H-FABP可以为ICM和DCM患者的更精确诊断提供巨大潜力。但尚需大规模的前瞻性研究来进一步评估H-FABP在急慢性心衰中的诊断、预后预测、疗效监测等方面的价值。

4 半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一种嵌合型乳糖蛋白，在各种免疫细胞中表达，包括肥大细胞、组织细胞和巨噬细胞，与组织中的单核吞噬系统相关。Gal-3主要以胞质蛋白和细胞核蛋白的形式存在，但也可表达于细胞表面并分泌至血液中。研究发现心脏Gal-3可能是心脏疾病的标志物，如心脏炎症和纤维化[18]。Gal-3有潜力成为一种新型生物标志物，用于包括心衰在内的各种心脏疾病的诊断、危险分层和预后。一项针对普通人群血浆Gal-3的大规模荟萃分析显示，血浆Gal-3水平的升高与心血管死亡率和心衰相关。Gal-3也是心脏疾病患者全因死亡重要的预后因素[19]。Clementy等[20]发现Gal-3可能参与心房重构，在心房颤动（房颤）患者中参与纤维形成。一项关于导管消融患者循环Gal-3基线水平与房颤复发关系的荟萃分析表明，循环Gal-3基线水平与房颤复发有关，房颤复发患者的Gal-3水平明显高于无房颤患者水平[21]。此外，较高的基线Gal-3水平与复发风险增加独立相关。根据患者潜在病理生理条件，不同的临床因素会改变Gal-3的血液水平，因此，Gal-3本身并不是一个器官特异性标记物。但却是巨噬细胞相关疾病或纤维化等发病机制的特异性标志物，仍可作为心衰患者诊断及预后评估的生物标记物。

5 生长刺激表达因子-2

生长刺激表达因子-2（ST2）是白细胞介素（IL）的家族成员，具有膜结合受体型（ST2L）和可溶性（sST2）亚型。在心脏的生理拉伸状态下，肌成纤维细胞释放IL-33，与ST2L结合，促进细胞生存和完整性。这种ST2L/IL-33信号通路由sST2调控，sST2是心肌成纤维细胞分泌IL-33的刺激因子，以应对心脏压力和容量过载。ST2和Gal-3是ACC/AHA心力衰竭指南中唯一纳入的新型心衰生物标志物，二者共同作为心室重构和纤维化的生物标志物。一项荟萃分析发现，急性心衰时ST2水平的升高是再住院和死亡率的预测因素[22]。Eileen等[23]发现不同药物治疗方案对ST2水平的反应与慢性心衰患者预后改善有关。