心脏损伤后综合征研究进展

王 群，林文华

心脏损伤后综合征(postcardiac injury syndrome，PCIS) 是指心脏受到各种损伤后出现的以心包、胸膜和肺实质炎症为主要临床表现的一组综合征，包括心肌梗死后、心脏外科手术后、介入相关手术后[经皮冠状动脉介入(PCI)、心律失常射频消融、起搏器置入]、钝性或者贯通伤后发生的急性心包炎[1]。心肌梗死后综合征报道的发生率最初为2%～10%，在当今早期再灌注治疗时代，心肌梗死后综合征很少出现，除非经皮冠状动脉介入治疗失败，但该综合征仍然是心脏手术后最常见的并发症之一，发生率为10%～50%。

有关PCIS的发病机制至今不明，较多观点认为心肌损伤后心肌释放心肌抗原，与心肌抗体发生作用从而引发一系列的免疫反应。一项前瞻性研究发现，在发生心包切开术后综合征的患儿中有大量抗心肌抗体。随后一系列研究证实该综合征病人的心包、胸腔积液中存在抗心肌抗体和抗心磷脂抗体等自身抗体。然而也有报道发现，免疫抑制的患儿接受心脏移植手术后也发生了PCIS。有些学者观察到该综合征的发生存在季节性变异，提示病毒感染也可能参与PCIS的发病[2]。还有一些假说认为，心脏损伤、心脏穿孔后血液渗入心包间隙，射频消融时释放的能量刺激心包反应等对该综合征的发生起到了关键作用。

1 冠状动脉介入术后导致的PCIS

PCI后的PCIS最常发生在冠状动脉穿孔或夹层的病例中[3-4]。PCIS的病因被认为是继发于自身的免疫现象，假设的病理生理学是原发性损伤释放胸膜心包抗原进入循环，刺激涉及胸膜、心包或两者的免疫反应，后遗症取决于循环胸膜心包抗原的水平。高循环水平的抗原可诱导自身抗体和形成免疫复合物，沉积于胸膜、肺、心包和关节，引发与其他免疫复合物疾病类似的炎症[5-6]。这一初始事件与首次临床表现之间的潜伏期，以及炎症标志物的升高和抗炎药物(非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱)的显著反应支持了自身免疫理论。早期发病的PCIS提示直接损伤心包或胸膜。

在2015年欧洲心脏学会(ESC)指南中[7]，对PCIS的诊断需要心包和/或心肌的损伤，以及至少两种没有其他原因的发热，即心包或胸膜痛、心包或胸膜摩擦音、心包积液或胸腔积液。PCIS最常发生在从激发事件开始7～20 d的潜伏期之后，然而，也有极少数发生在受伤后4 h后的PCIS报告[8]。PCIS的早期出现被认为是由于两个潜在的过程。第一种理论认为，自身免疫反应是由病毒感染或继发于创伤的心包腔内血液的存在而加速的。第二种理论是基于预先免疫过程。近期心肌损伤对免疫系统的刺激可以解释PCIS的快速发作，在接触前，即使是稍后发生的轻微损伤也可能触发免疫复合物的产生和炎症通路的早期激活。

Elbaz-greener等[9]报道了1例复杂PCI后出现PCIS的病例，该病人的第一个症状是胸膜炎胸痛，几乎是在手术后立即开始的。这可能是由于心外膜的急性损伤以及在初始事件后不久发生的自体免疫反应，解释了随后的第2次入院。对于最初的胸膜炎疼痛解释可能是由于心包中有血液存在，这是一种侵袭性内膜下夹层所致，虽然一系列的术后超声心动图没有发现任何心包积液的证据，但在其第2次入院时，在影像学上显示心包积液和胸腔积液。心包和胸膜之间存在一个未被识别的微穿孔这种可能性不能被忽略；另一种可能的解释是由于侵袭性内膜夹层导致的内皮下血肿致心外膜炎症或亚临床血肿，没有血液进入心包腔，因此，超声检查未发现心包积液，7 d后再次入院，发现有胸膜和心包积液，伴有炎症标志物升高和低热，这满足了PCIS的ESC标准。皮质类固醇治疗后临床改善和炎症标志物的减少强烈提示本例病人为免疫介导的病因致病。Gao等[10]报道1例急性心肌梗死后急诊PCI后出现PCIS，虽然其发病机制尚不明确，但已有一些推测认为与直接PCI前已经存在心肌坏死引起的自身免疫性和对心包和/或胸膜间皮细胞造成医源性损伤有关，临床表现包括胸痛、低热、心包及/或胸腔积液，本病例似乎提示急性心肌梗死病人PCIS炎症标志物的增加可能与PCI相关的冠状动脉微循环障碍和随后的持续性局灶性心肌损伤有关。

根据动物模型和临床研究证据，心肌中性粒细胞的活化以及促炎细胞因子的释放会对微血管内皮细胞和心包/胸膜间皮细胞造成损伤，这可能最终导致冠状动脉微循环障碍和胸膜心包炎伴心肌缺血再灌注。此外，Frohlich等[11-12]也证实，灌注损伤引起的炎症反应会刺激趋化因子、细胞因子和黏附分子的产生，这可能与冠状动脉微血管障碍、梗阻有关，这进一步促进了心脏无复流和心肌血肿的发生。在一个成功的PCI术后PCIS病人中，有一些红细胞出现在心包腔内，说明PCI相关冠状动脉微循环障碍引起的心肌血肿有可能导致血液漏入心包腔，从而在PCIS的发病机制中发挥重要作用。

2 射频消融术后导致的PCIS

射频消融术后PCIS的诊断比较困难，因为病人不再有心脏病症状，且可能由非心内科医生接诊。其次，虽然PCIS在临床上已被公认数十年，但由于缺乏明确诊断的检查，而更趋向于排除性诊断，因此，临床医生了解PCIS是非常重要的。事实上，对于疑似充血性心力衰竭、肺炎或肺栓塞，PCIS病人经常接受不必要和不适当的治疗。

近年来，诊断主要依据临床标准——心脏损伤后约1周后临床表现，以及异常超声心动图和胸部X线表现[13]。Han等[14]报道了1例68岁女性病人，在心房颤动射频消融后并发肺实质炎症，伴嗜酸性粒细胞、C反应蛋白水平明显升高，但无胸膜心包炎表现，鉴别诊断包括感染性、血栓栓塞性、恶性疾病、PCIS。通过辅助检查，排除了其他原因的急性炎症综合征，诊断是无渗出心包和胸膜积液的一种罕见的射频消融并发症。回顾性分析35例定义明确的PCIS病人，其胸片异常占94%，可见胸膜、肺累及是常见表现。此外，研究人员发现，PCIS病人的主要临床表现是肺实质浸润(74%)、胸膜炎(91%)、发热(66%)、心包摩擦(63%)、呼吸困难(57%)、角色(51%)、胸膜摩擦(46%)和白细胞增多(49%)，胸膜积液占83%，心脏轮廓增大占49%。在这个病例中，病人出现了少见的肺实质炎症，没有胸膜和心包积液，伴有嗜酸性粒细胞升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白水平明显升高[15-16]。Yukumi等[17]报道1例阵发性心房颤动消融术后PCIS，为24岁男性，心房颤动射频术后3个月出现左侧胸腔积液，需要进一步检查以排除胸膜结核和恶性肿瘤，胸腔镜胸膜活检，左侧胸膜壁层组织标本显示慢性胸膜炎伴非坏死性肉芽肿反应，胸膜壁层培养及聚合酶链反应分析分枝杆菌阴性。临床诊断为PCIS，给予秋水仙碱1 mg、塞来昔布200 mg治疗成功治愈。PCIS的治疗是基于非甾体消炎药和类固醇。秋水仙碱已被有效地用于预防PCIS，但其对PCIS的治疗效果尚不清楚。最近的一项报告显示，秋水仙碱治疗心包炎包括PCIS病人，被证明可以有效降低心包炎持续或复发的发生率，虽然秋水仙碱在PCIS中的确切机制尚不清楚，但它仍然是一种关键的治疗选择。

目前，PCIS被认为是一种在心包、心外膜或心肌损伤时发生的炎症过程。它可能发生在心脏手术、心肌梗死、外伤、心内消融术、PCI治疗或植入起搏器或心律转复除颤器之后。事实上，PCIS的病理生理机制尚不清楚，最普遍接受的假说是针对心脏组织损伤后暴露的抗原，产生自身抗体，引起细胞免疫和体液免疫反应的一种自身免疫机制。因此，现有证据表明，非甾体抗炎药和皮质类固醇是有益的。齐洪涛等[18]报道1例PCIS病人，该病人有阵发性心房颤动射频消融术及术后心包压塞病史，发热、胸痛症状发生在心包压塞后2周，最初为胸膜增厚，然后出现心包、胸腔积液，化验C反应蛋白升高、红细胞沉降率增快，胸腔积液为渗出液，细菌、真菌、肿瘤相关标志物检查均阴性，结合对激素治疗反应良好，综合考虑此病人明确诊断为PCIS。在射频消融术后，出现心包压塞，特别是心包压塞治愈后出现第2次心包压塞，合并胸腔积液，除考虑到心脏穿孔外，还应考虑到PCIS可能。因两种心包压塞的机制、治疗方法不同，需明确诊断才能得到及时有效的治疗。

3 起搏器导线置入后导致的PCIS

预计1%～2%的病人在安装完起搏器或心脏除颤器之后出现PICS，置入器械后出现PCIS机制尚不明确，可能由于电极微凸直接刺激心包或者轻微出血引起心包炎，随后出现自身免疫反应或炎症应答，已经发布的一系列永久性心脏起搏器植入病人显示心包炎的发生率为1%～5%，几乎全部在手术后的第1个月检测到[19-20]。梅奥诊所在2005年共置入4 280枚起搏器，发现1.2%的病人出现心包积液，尽管文献上少有关于起搏器置入后PCIS的报道， 但梅奥诊所的经验证明起搏器置入后PCIS并不罕见。延迟的起搏器导线穿孔(起搏器置入1个月后出现的电极脱位或穿孔)出现在0.1%～0.8%起搏器置入病人及0.6%～5.2%的埋藏式心律转复除颤器(ICD)置入病人[21-22]。起搏器术后PCIS的发生与应用主动电极密切相关，尤其是心房电极，正常心脏右心房和右心室室壁厚度分别为2 mm和4～5 mm，大部分主动电极导线插入心肌厚度1.5～1.8 mm，这就提供了一个安全界限，然而既往患有心肌梗死的病人，因为其室壁变薄，增加了心脏穿孔的危险性[23]，除此之外，除颤电极导线相比于起搏电极导线，心脏穿孔概率更高，这归因于除颤电极导线更硬而且细的主动电极导线在经静脉ICD中应用率更高。起搏器置入后心包炎的表现一般类似经典PCIS，伴有胸痛、呼吸困难和存在心包积液和胸腔积液、红细胞沉降率增快[24]。在某些症状不典型的病例中，晚期电极穿孔是常被漏诊的并发症，早期识别很重要。病人继发性休克可能不适当对T波或膈肌电位的过度敏感，导线参数的变化应怀疑穿孔。虽然精确定位电极位置很难评估，仅通过X线检查很难发现心脏穿孔，但仍有足够多的临床表现提示可能出现PCIS。在Greeneetal的一系列报道中，3例发生心包炎的病人，心房主动电极头端术后X线下似乎是横向或前外侧的。相比之下， Sivakumaran等[25]的研究报道的3例心包炎病人，心房主动电极头端固定在右心耳的前内侧区域，心包积液、胸腔积液和扩大的心脏轮廓提高了胸部X光发现PCIS的可能性。 Levy等[26]发现395例植入心脏起搏器的病人中共有8例PCIS，8例均出现心包积液，其中2例伴有胸腔积液。Mortensen等[27]病例报告展示，使用不同投影透视技术可明确定位导线在心脏外。

PCIS病人的超声心动图表现为少量至大量心包积液，二维超声心动图是检测起搏导线穿孔的重要工具。然而，如果超声心动图声波的空间方向没有穿过起搏器导线的路径，起搏器导线的可视化困难或完全失败的情况并不少见。因此，需要心脏断层图像来确认诊断。尽管三维超声心动图的空间和时间分辨率较低，但它仍可被认为是二维研究的补充，该技术的主要优点是提高了心脏解剖超声心动图评价的准确性和对心内结构的真实、全面认识。与二维检查相比，空间分辨率较低的缺点在显示起搏器导线的研究中并不明显，因为由于腔内血液与导线表面之间的明显分界面，起搏器导线的回声高到足以进行充分成像。

除了能够检测胸膜和心包积液外，CT还可以完成导线穿孔的诊断。最近一项利用CT的研究表明，导线的发生率比之前认为的要高，当其他方式不能诊断时，胸部CT图像可以作为一种有价值的工具来诊断导线穿孔，然而，CT的较高敏感性可能会在一系列无症状的起搏器或ICDs病人中发现导线穿孔，心房穿孔比心室穿孔更常见，与起搏器相比，ICDs病人右心室穿孔的发生率更高。Sosnowski等[28]研究表明，心内膜导线的存在可能会模糊相邻结构的可视化。此外，伪影主要是由头端而不是由导线体部形成的，因为它通常是镀铂的，没有绝缘，而且有一个更大的活动表面，这是有效起搏所必需的。Henrikson等[29]报道了3例超声心动图表现不明确，而CT检测心脏导线穿孔的病例。CT发现明确的证据表明导线穿出心脏而没有心包或胸腔积液。虽然复发性心包炎和心包切除术后综合征的治疗策略已经得到了明确，但是报道起搏器或除颤器植入后出现PCIS的病例仍然有限。最初的治疗以非甾体抗炎药为基础，在非甾体抗炎药禁忌或失败的情况下考虑使用皮质类固醇。然而，这一特定的亚组似乎需要更积极的治疗方法，在某些情况下，可以将简单的导线重新定位，然而在某些复杂情况，需将导线拔除(微创或者开胸手术)。在植入心脏起搏器或除颤器后，PCIS并不少见，其临床表现可以是非特异性的，需要引起高度怀疑。

4 结 语

心导管介入性操作是导致PCIS的新的原因之一。随着冠状动脉支架置入、起搏器置入及心律失常射频消融等心脏介入手术的广泛开展，PCIS的发生将会增多， 临床医生应提高对该综合征的认识和处理， 以避免误诊和漏诊。心脏外科手术、心肌梗死、PCI术后、起搏器置入、射频消融等术后病人出现发热、多浆膜腔积液者应考虑PCIS的可能性，PCIS 预后通常良好，但可延长住院时间，在有些情况下增加医疗费用，因此，早期明确诊断、正确治疗尤其重要。该病采用非甾体抗炎药、激素治疗疗效显著，预后良好。但如果没有及时意识到PCIS，可引起心包填塞、大量肺浸润伴低氧血症等，甚至危及病人生命，同时应注意个体化治疗，积极认识该病并早期给予相应的治疗可以有效缩短病程，改善预后。相信随着研究的深入，PCIS的机制终究会被揭开，使此类病人可以得到更加有效的预防和处理。