银屑病对生殖功能和妊娠的影响

张致琴 涂 洁 尹志强

南京医科大学第一附属医院皮肤科，江苏南京，210029

银屑病是一种常见的难以根治的慢性自身免疫性皮肤病，病理上以表皮基底层角质形成细胞增殖加速，真皮浅层毛细血管扩张，周围炎症细胞浸润为特点。其病因及发病机制尚未完全明确，目前普遍认为与固有免疫和适应性免疫有关，Th1和Th17细胞在其中起到关键作用[1]。银屑病在西方国家的发病率为2%～4%[2]，在我国的发病率为0.47%[3]，男女无显著差异，成年人发病率高于其他年龄组[2,4]，平均确诊年龄28岁[5]，75%的患者在40岁以前确诊[3]，而此年龄阶段的生育渴求最大。本文对银屑病和生殖之间的关系进行综述。

1 银屑病对男性生殖功能的影响

1.1 银屑病对男性生育力的影响 Caldarola等[6]通过对50例未经治疗银屑病患者和50名正常人的性腺功能进行分析，发现患者血清睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)明显降低，雌二醇(E2)升高，患者的精子总数、精子活力和正常形态精子的百分比均明显降低，得出结论：未经治疗的银屑病可能会损害男性的生育能力，这可能是由于全身炎症影响了激素水平和附属性腺功能。随后Eltaweel等[7]在研究中对50例银屑病患者(停止银屑病的局部治疗2周，全身治疗1个月)和30名健康对照者的精液进行分析，得到与Caldarola一致的结果。 Brubaker等[8]在包含33 077例不育男性(平均年龄33岁)、77 693名经输精管切除术的男性(平均年龄35岁)和330 770名正常男性(平均年龄33岁)的研究中发现：诊断为不育的男性日后患类风湿关节炎、多发性硬化、银屑病等自身免疫性疾病的相对风险增高，其中35岁以上的不育男性比年轻不育男性患银屑病风险高(HR=1.38，95%CI: 1.09～1.75)。这些都表明了男性生育力和银屑病之间可能存在联系，但是，迄今为止，这种联系的病因学仍然难以阐明，且患者的精神压力、焦虑等因素的影响未排除，未来我们的研究应该努力寻找直接证据确认这种联系并阐明其中的病因学。

目前关于男性生育力和银屑病之间联系的病因学研究有限。银屑病患者代谢综合征(metabolic syndrome, MS)发生率高[9]，代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，表现为肥胖、脂代谢异常、高血压、高血糖、胰岛素抵抗等，使得内分泌失调，阴囊温度升高，氧化应激，损害精子的产生功能，勃起和射精功能障碍，最终影响男性生育力[10]。男性银屑病患者要保持适当营养和规律运动的生活方式，防止因代谢紊乱而影响生育力。

为研究银屑病的治疗药物是否会对男性生育力造成影响，Heppt等[11]收集了27例未经全身治疗的银屑病患者的101份精液样本，发现86.2%患者有不同程度的精液异常，但是后续由于患者个人原因，只收集到10例接受抗TNF-α治疗(5例接受依那西普治疗，5例接受阿达木单抗治疗)的患者和4例接受富马酸酯治疗的患者精液，后续随访未观察到明显精液参数改变。这项研究中两个治疗组的纵向精液样本量少，且未考虑两种药物治疗剂量对精液质量是否存在影响，需进一步扩大样本量进行前瞻性队列研究。Pascarelli等[12]研究了TNF-α和依那西普对男性精液质量的影响，TNF-α(300和500 ng/mL)和依那西普(800 μg/mL至2000 μg/mL)对精子活力、精子线粒体功能和精子DNA完整性都有负面影响，但是，100和200 μg/mL的依那西普可以显著地降低500 ng/mL TNF-α对所研究精子的毒性作用。有文献报道甲氨蝶呤对男性生育力没有影响，也有文献报道其造成的不育是可逆的，甲氨蝶呤有很高的致畸作用，但是父亲接受甲氨蝶呤治疗是否对婴儿有致畸风险并不确定，Gutierrez和Hwang[13]出于安全考虑，建议备孕前三个月应停止接受甲氨蝶呤治疗。

1.2 银屑病对勃起功能的影响 在一项流行病学研究中发现：银屑病可能是勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的危险因素，银屑病会使患者患ED的风险增加2.5倍(95%CI：1.15～3.85)[14]。Bardazzi等[15]在研究中发现：轻度银屑病患者(银屑病面积严重指数，psoriasis area and severity index, PASI<10)更易患重度ED(国际功能勃起指数5，international index of erectile function-5，IIEF-5评分越低)，表明ED的严重程度可能与银屑病的严重程度相关。

银屑病患者体内免疫紊乱，Th1和Th17细胞分泌多种炎症因子，如IL2、6、7、8、12、15、17、18、20和23，刺激炎症细胞，使得血管内皮功能障碍，血管平滑肌增生，动脉粥样硬化形成[16]。器质性ED主要是动脉粥样硬化引起的血管问题，阴茎动脉血管是血管网络中最小的血管，当在银屑病患者中发现ED时，要警惕心血管疾病的发生[17]。性激素水平紊乱也可能是导致ED 的原因之一，银屑病患者睾酮水平降低，而睾酮对维持阴茎勃起、提高性欲有重要作用[7]。另外，银屑病难治且易复发，皮损影响外观，有些甚至在生殖器官上也有皮损表现，容易让患者产生自卑、抑郁等悲观情绪，从而促进ED的发生，提示我们要重视对银屑病患者的心理治疗。

2 银屑病对女性生殖功能的影响

2.1 银屑病对女性生育力的影响 银屑病是免疫介导的慢性炎症性疾病，有研究报道慢性炎症性疾病会损伤女性的生育力，如类风湿关节炎[18]、炎症性肠病[19]等。目前，关于银屑病对女性生育力影响的报道有相互矛盾的地方，一项来自丹麦的大型前瞻性队列研究表明：银屑病并不是延长女性受孕时间和胎死宫内的危险因素，但这项研究有其局限性，它采取的是电话随访方式，且没有关于银屑病严重程度及其诊治的信息[20]。西班牙的一项前瞻性队列研究显示：患有中重度银屑病的女性与正常人相比，年龄调整后的生育率下降50%以上[21]。

女性银屑病患者可能会出现性功能障碍，一份调查问卷(n=481)显示：银屑病发病后性行为减少，女性受影响的程度比男性大(33% vs 19%,P<0.001)，约有一半的女性银屑病患者(n=88/181)会发生性功能障碍，女性性功能指数(female sexual function index，FSFI)≤26.55[22]，表现为性欲下降，性交疼痛，出血等。在女性银屑病患者中，与性功能障碍相关的主要因素有年龄、肥胖、吸烟、银屑病严重程度、生殖器受累情况、银屑病关节炎和情绪状态改变等[7]。

有研究表明女性银屑病患者患多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的概率更高，患有PCOS的银屑病女性比单独患有银屑病的女性更容易出现胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高密度脂蛋白和胆固醇水平降低以及一些其他更严重的皮肤病[23]，这些因素都会使得女性生育力下降，且PCOS本身就是影响女性生殖最常见的内分泌疾病，75%的PCOS患者患有无排卵的不孕症[24]。生育期的银屑病女性需要多学科护理，定期检查，当出现不孕的时候需考虑是否由内分泌和妇科方面疾病引起。

2.2 银屑病对妊娠的影响 一项丹麦和瑞典的基于人群的队列研究发现：患有银屑病的女性妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、择期和紧急剖腹产、早产风险比未患银屑病的女性增加，重度银屑病患者的风险增加更加明显[25]。一项回顾性队列研究，将35例中重度银屑病患者的68例分娩与对照组236名未患银屑病女性的237例分娩进行比较，发现中重度银屑病患者的自发性流产(0.42±0.58 vs 0.26±0.63，P=0.002)、复发性流产(0.32±0.60 vs 0.06±0.25，P=0.001)、妊娠高血压疾病(7.4% vs 2.1%，P<0.05)、胎膜早破(16% vs 5.5%，P<0.008)、大胎龄婴儿(24% vs 12%，P=0.02)和巨大儿(13% vs 4.2%，P=0.02)的发生率高于对照组[26]。瑞典的一项全国的队列研究发现：调整母体因素后，相对于正常女性，患有银屑病关节炎(PsA)的女性妊娠早产风险增加，OR=1.63(95%CI：1.17～2.28)，选择性剖腹产风险增加，OR=1.47(95%CI：1.10～1.97)，紧急剖腹产风险增加，OR=1.43(95%CI：1.08～1.88)[27]，而早产引起的并发症是新生儿死亡的主要原因[28]。银屑病可能会带来不良的妊娠结局，但是遗憾的是这些研究没有考虑到银屑病治疗药物对妊娠结局的影响。

甲氨蝶呤和阿维A酸有很高的致畸作用，计划生育的女性应禁用。Chi等[29]通过对14项观察性研究数据进行分析发现：母亲局部使用皮质类固醇激素与妊娠结局之间无直接因果关系，这些妊娠结局包括剖宫产、胎儿先天缺陷、早产、胎儿死亡和低Apgar评分，但是低体重儿可能与母亲局部使用中效或强效的皮质类固醇激素有关，在妊娠期间，母亲使用中效或强效的皮脂类固醇激素剂量超过300 g，低体重儿的出生风险显著增高(RR=7.74,95%CI：1.49～40.11；P=0.02)[30]。英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普可以通过胎盘进入脐带血，可能会对胎儿的免疫系统有影响，致畸作用没有明确报道。英国皮肤科医生协会2017年银屑病生物治疗指南指出在备孕和怀孕期间接受生物制剂治疗的女性，大多数人妊娠结局良好，对于严重活动性疾病来说，抗TNF治疗可能是这些女性患者为了成功妊娠可接受的选择。

银屑病与不良妊娠结局之间的关联可能与免疫紊乱有关。银屑病是由T细胞和树突状细胞介导的疾病，树突状细胞释放IL-23和IL-12，以激活Th1细胞和Th22细胞产生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22，这些细胞因子作用于角质形成细胞，促进银屑病炎症的发展[31]。Th1、Th2、Th17、Treg细胞在正常妊娠和复杂妊娠中起到关键作用，如胚胎移植失败、复发性流产、早产等，通过调节血管生成过程、滋养细胞分化或免疫系统，来影响胚胎着床[32]。Th17/Treg的稳定介导母体对胎儿的耐受性，患有自身免疫性疾病的女性Th17/Treg中Th17细胞过多，其妊娠结局一般较差，例如早产，先兆子痫和无法解释的复发性流产[33]。造成患者流产因素还有很多，如基因、生活习惯、母体激素紊乱、吸烟、生殖系统解剖结构畸形等，需要我们进一步去排除这些因素，阐明银屑病和流产之间的关系。

3 妊娠对银屑病的影响

银屑病女性在怀孕期间病情可能会得到稳定(21%)或改善(55%)，但也可能会经历恶化(23%)[34，35]，造成这种情况发生的因素有很多，雌孕激素可能起到关键作用。整个妊娠期直到产前，雌激素的水平稳定增加[36]。在1998年，Mowad等[37]就报道，服用大剂量雌激素类避孕药会改善银屑病病情，随后在2000年，Vessey等[38]在一项包含92例银屑病患者的队列研究中发现：服用雌激素类避孕药与银屑病改善存在一定关系，但无统计学意义。近些年，有文献报道了雌激素对银屑病病情变化的作用机制，雌激素可以通过抑制T细胞免疫反应、减少角质形成细胞细胞因子(KC)和趋化因子的产生、恢复氧化还原平衡和加强皮肤屏障作用来改善银屑病。然而，它也可以通过刺激KC增殖和促进血管生成而使疾病恶化[27]。

4 妊娠期脓疱型银屑病(pustular psoriasis of pregnancy, PPP)

PPP是一种爆发在妊娠期，危及胎儿和孕妇生命的皮肤病，目前认为是泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)罕见且严重的变型[39]，好发于妊娠晚期，其特点是皮损广泛合并脓疱伴严重全身症状。甲状旁腺功能减退、低钙血症、应激和感染是PPP的潜在诱因，但其之间具体因果关系尚未完全阐明[40]。PPP可导致胎盘功能不全、胎儿异常和胎儿死亡的风险增加，对胎儿健康造成显著影响[41]，因此当孕妇具有与PPP相关的全身症状时，必须密切监测胎儿情况。

5 结论

银屑病可能会降低男性和女性的生育力，使得妊娠结局不佳，其中的作用机制有待进一步研究。皮肤科医生要密切关注银屑病患者的心理状况、内分泌改变，提醒银屑病患者营养摄入要适当，保持健康积极的生活方式，警惕因代谢当量改变造成生殖功能下降，早期诊断并治疗银屑病的并发症，对近期有生育需求的患者谨慎用药。妊娠期银屑病女性要加强围生期护理，密切监测母体及胎儿状况，早期预防，为银屑病患者提供良好的生殖环境。对妊娠期银屑病改善的机制要加强研究，以寻求治疗银屑病的新方法。PPP对母婴危害大，警惕胎儿异常表现，若综合治疗后银屑病病情仍进展，要适时终止妊娠。