光与睡眠的研究进展

李惠敏， 汤 琪， 张亚男， 王亚茹综述， 王 赞审校

失眠障碍、昼夜节律障碍是常见的睡眠障碍，其发病率逐年升高。近期，不合适的光照引发越来越多的睡眠障碍。双过程睡眠调节模型认为：睡眠的时间和结构是由稳态和昼夜节律过程的相互作用决定的。Hubbard等[1]提出三过程睡眠调节模型，即光照、睡眠稳态与昼夜节律调节。本文将就三过程睡眠调节模型的机制和临床研究进展进行综述。

1 光与睡眠调节模型机制

既往的睡眠调节模型认为昼夜节律调节过程(过程 C)和睡眠-觉醒调节过程(过程 S)相互作用来确定睡眠的惯性、持续时间和结构[2]。睡眠-觉醒周期(sleep-wake cycle,SWc)受下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)中枢昼夜节律时钟的控制。黑视素(melanopsin)是一种在视网膜神经节细胞中表达的感光色素，对蓝光最为敏感。黑视素的发现，使研究者开始关注光的非成像作用。在此基础上，Hubbard等[1]提出了三过程睡眠调节模型，即通过昼夜节律、睡眠稳态和光直接调节模型相互作用来决定睡眠的时间和质量。

1.1 直接光调节 黑视素在光将非视觉信息传递到大脑的过程中起重要作用。短期明暗交替可通过含有黑视素的内源性光敏视网膜神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell,ipRGC)对睡眠产生直接影响。Dijk等[3]的研究显示，光照可迅速抑制夜间大鼠的活动并促进睡眠，而其对于白天活动的人类，则产生迅速唤醒作用。最近Hubbard等[4]通过研究缺乏昼夜节律起搏点(Syt10 cre/cre Bmal1 fl/-)或 SCN 损毁小鼠的睡眠，发现持续直接光效应(sustained direct light effects,SDLE)与昼夜节律调控对睡眠-觉醒周期变化起同样重要的作用，80%以上的SDLE由黑视素介导，其中一半的SDLE通过SCN通路进行传导，并独立于SCN昼夜节律时钟的调节功能。因此，探讨SCN昼夜节律和SDLE的机制，将有助于理解环境如何与内源性时钟相互作用以实现最佳生理和行为功能。

目前直接光调节的作用通路尚不明确。Cajochen[5]认为光照时含有黑视素的ipRGC通过抑制下丘脑腹外侧视前区(ventrolateral preoptic area,VLPO) 的促眠神经元抑制睡眠。Tsai等[6]发现光照通过黑视素在小鼠体内参与调控SCN和激活VLPO神经元。Hattar等[7]的研究显示，光通过黑视素可以投射到SCN、膝状体间小叶、橄榄前盖核、外侧膝状体核、下丘脑外侧核、视上核周围、杏仁核内侧、外侧缰核(lateral habenula,LHb)、上丘和中脑导水管周围灰质。

1.2 光与昼夜节律 光对机体的作用与褪黑素分泌有关。光调节松果体内褪黑素(melatonine,MT)的分泌，并通过与环境信号同步来维持昼夜节律。Brainard等[8]通过测定接受特定波长光照的受试者外周血的褪黑素水平，发现446～477 nm是调节人体褪黑激素分泌并影响昼夜节律最有效的波长区域。MT分泌功能紊乱或者含量下降是引起失眠重要的机制之一。夜间MT分泌量达到高峰，对睡眠的维持和质量有直接的影响。夜晚暴露在室内光线下可以抑制MT分泌，延迟入睡时间和延长睡眠潜伏期[9]。光疗可以通过模拟自然光照抑制褪黑素分泌、夜间促进褪黑素大量分泌释放来治疗患者的失眠。

昼夜节律还通过中枢时钟基因进行调控和维持。Per3 基因多态性与睡眠结构及睡眠时相延迟相关[10]。Magee等[11]研究发现Per34/4睡眠觉醒时相延迟障碍(delayed sleep-wake phase disorder,DSWPD)患者对褪黑素治疗反应更好，因此Per3 基因可能影响DSWPD 患者的预后。缰核(habenula nucleus,Hb)通过时钟蛋白的昼夜节律性表达，参与调控昼夜节律和维持睡眠稳态。Zhao等[12]发现LHb中的 Per2基因表达和Per2蛋白水平存在昼夜节律性变化。Hb可能通过中脑腹侧被盖区-伏隔核(VTA-NAc)环路影响睡眠-觉醒[13]。Salaberry等[14]研究显示，Per2转基因小鼠Hb的头端和尾端部分的自主时钟需要完整的昼夜节律基因才能使光信息与SCN 神经支配同步，Hb与时钟的相关性可能与奖赏驱动和情绪相关的昼夜节律变化有关。

1.3 光与睡眠稳态 睡眠的稳态调节受黑视素影响[6]。时钟和昼夜节律同步是由SCN的投射介导的，VLPO 接收来自含有黑视素的ipRGC的直接投射，调节光对睡眠的直接影响。VLPO中50%以上的甘丙肽神经元在睡眠剥夺睡眠恢复时表达c-Fos。睡眠稳态调节模型来自于睡眠不足和睡眠剥夺后慢波活动(slow wave activity,SWA)的演变进程。腺苷参与睡眠的稳态调节，腺苷被认为是SWA的启动子，其在大脑的细胞外水平随着觉醒时间延长而增加，以应对大脑局部能量需求的增加。在不同脑区，突触前腺苷受体(A1)受到刺激会抑制谷氨酸释放并降低兴奋性突触后电位，这可能是睡眠剥夺后腺苷水平升高影响生物钟和光反应的机制[15]。

睡眠稳态和昼夜节律调节在分子/遗传水平上相互影响。生物钟中枢基因主要包括：Per1、Per2、Cry1、Cry2、Bmal1和Clock等。Clock 基因控制睡眠稳态，其基因突变可导致睡眠减少、神经高度兴奋等。唤醒疗法(wake therapy,WT)将睡眠压力(过程S)降低到正常水平，过程C受强光的影响，提前进入睡眠阶段。敲除主要时钟基因中的一个或多个不仅能改变生物钟，而且改变这些动物模型中的睡眠稳态标志物。Bmal1和Npas2基因敲除小鼠表现出EEG慢波活动增加，Cry1-Cry2双基因敲除小鼠显示NREM睡眠时间、睡眠持续时间和 EEG 慢波活动增加，提示NREM睡眠压力增加[15]。

2 光与睡眠障碍的临床应用

2.1 光疗与失眠障碍 光疗(light therapy,LT)是指应用光照(包括自然光与人工光源)进行治疗的一种方法。其作用在于：(1)帮助患者的机体恢复到正常睡眠节律;(2)使患者的睡眠-觉醒周期与外界周期处于同一水平;(3)改善生物钟，调节相关神经内分泌[16]。

LT 的疗效和安全性已被充分证明。在Campbell等[17]的研究中，使睡眠维持困难的受试者连续12 d进行定时明亮的白光或暗淡的红光暴露，结果显示，受试者的睡眠中觉醒时间减少1 h，睡眠效率从77.5%提高到90%，REM睡眠和慢波睡眠时间增加。光脉冲序列治疗可调节睡眠时相和抑制褪黑素。蓝光可通过ipRGC将光信息传递给SCN，而不导致ipRGC对光的直接转换。短暂的蓝光光照风险极低，Figueiro等[18]用连续蓝光照射闭眼受试者，发现能够抑制褪黑素分泌，为将来闭眼光疗的临床应用奠定基础。强光疗法(bright light therapy,BLT)在临床已经用于睡眠障碍治疗。Comtet等[19]在凌晨5点使18名完全睡眠剥夺的受试者随机暴露在10000勒克斯(lux)灯箱和2000勒克斯LED灯下，光照30 min后受试者的警惕性提高，认知和情绪改善。Xiao等[20]评估了抗抑郁药物(草酸艾司西酞普兰片)联合BLT(5000 lux或10000 lux，每天上午8～9点间照射30 min，持续6 w)治疗卒中后抑郁患者的疗效，发现该疗法在缓解抑郁引起的失眠方面相比单一疗法更有效。

睡眠剥夺和光照疗法的结合，被称为联合时间疗法，可能会产生好的短期和长期疗效[21～23]。褪黑素分泌延迟可能是导致睡眠启动延迟的一个因素，睡前佩戴琥珀色蓝光眼镜可降低对褪黑素的抑制并改善睡眠质量[24]。Zimmerman等[25]证实阻断夜间蓝光照射可改善失眠患者的处理速度和工作记忆。

2.2 光疗与睡眠觉醒时相延迟障碍 DSWPD在青少年中的患病率为7%～16%，定时强光照射和褪黑素治疗是临床最广泛使用的治疗方法[26]。在最低核心体温(CTmin)之前进行光照可使昼夜节律延迟，而CTmin之后进行光照则促进昼夜节律前移，醒后强光照射对DSWPD患者的睡眠时相有促进作用[27,28]。认知行为疗法联合强光疗法在使DSWPD青少年睡眠时间提前、改善主观嗜睡和疲劳方面效果良好[29]。

强光抑制夜间褪黑素的分泌[30]。研究表明，睡眠时相后移综合征患者的昼夜节律和睡眠-觉醒障碍可通过早晨在强光下暴露2 h和晚上限制光照来治疗[10]。对睡眠时相前移患者，短暂的夜间强光照射疗法，即在晚上8～11点之间使用2500～10000 lux的强光进行照射，可能是一种有效的治疗方法。Lack等[31]发现，两晚的强光暴露可使睡眠时相前移患者的入睡时间延迟，光照1个月后，患者的日间功能得到改善。Faulkner等[32]进行Meta分析的结果显示，晨光照射可使睡眠时间提前，改善睡眠质量，并有助于改善睡眠维持障碍。

光的直接调节、内稳态平衡和昼夜节律调节，近年来受到研究者的关注。光通过黑视素参与睡眠和觉醒的调节，为评估和治疗睡眠障碍提供了新思路。但目前的研究数据大多基于小样本随机对照研究，仍需进行大样本的RCT研究，开发新的副作用小的自然光源，进一步探究合适光的密度、颜色和波长波长，明确光疗开始和持续时间，制定临床标准和规范，应用CBTI加光疗或药物的治疗方法，以改善失眠障碍和昼夜节律障碍患者的预后。