基于肠道微生态探讨健脾法治疗小儿反复呼吸道感染

2021-01-02汪如镜

浙江中西医结合杂志 2021年11期

汪如镜陈华

反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infections，RRTI）是儿科的常见病、多发病，指1 年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超出了一定范围[1]，具有反复发作、迁延日久的特点，可形成恶性循环，影响小儿生长发育。机体免疫功能紊乱是引起儿童RRTI 的高危因素[2]。肠道微生态在免疫反应中对呼吸道传染病的抵抗起到一定作用[3]，肠道微生态失衡可改变宿主免疫状态，导致抵抗力下降而引起RRTI，这与中医“肺与大肠相表里”关系密切。研究证实，中医药通过健脾治疗RRTI 疗效显著，对肠道菌群亦有调节作用。因此，本文基于肠道微生态探讨健脾治疗RRTI 的作用机制，以期为科学研究及临床应用提供参考。

1 小儿RRTI 与肠道微生态的关系

肠道微生态影响免疫系统的成熟，营养吸收和新陈代谢，还可帮助宿主抵御外来病原体感染，并防止病原体定植[4]。肠道黏膜免疫系统包括肠上皮的物理和化学屏障、分泌抗菌肽以及靶向免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的动态和适应性合成，形成强大的系统来调节宿主微生物群组成和应对致病性挑战[5]。RRTI 改变了肠道微生态的正常状态，肠道菌群又通过代谢产物和免疫机制，与宿主相互作用。

1.1 肠道微生态失衡易导致RRTI 肠道微生态失调与小儿RRTI 之间呈正相关，研究表明RRTI患儿中肠道菌群失调发生率明显高于非RRTI患儿[6]。RRTI患儿长期反复应用抗生素易增加细菌耐药性，同时破坏肠道的正常菌群结构[7]，主要表现为双歧杆菌、乳酸菌等肠道优势菌数量下降，肠杆菌、粪肠球菌等条件致病菌数量增加，诱发肠道损伤和黏膜免疫功能下降[8]。反复肺炎患儿肠道菌群中双歧杆菌/肠杆菌数目下降，机体抵抗力降低，形成恶性循环，病情易于反复[9]。RRTI患儿肠道微生态失调也会改变多种炎症因子、细胞因子的水平而影响肺部免疫，导致呼吸道感染[10]。

1.2 呼吸道感染对肠道微生态的影响大量研究表明，呼吸道感染后肠道菌群会发生显著改变。Sencio等[11]研究发现，甲型流感病毒处理小鼠，小鼠食欲下降导致肠道菌群组成及代谢改变，降低了肠道中短链脂肪酸（SCFA）含量，抑制肺泡巨噬细胞的杀菌活性，从而增加肺炎链球菌的易感性。在仙台病毒（sendai virus，SeV）感染小鼠模型中[12]，用链霉素破坏肠道菌群，肺部及肠道中的调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）减少，干扰素（interferon，IFN）-γ、白介素（IL）-6 等增加等免疫反应失调，引起小鼠死亡率增加。Deriu 等[13]发现，流感病毒感染期间在小鼠肺中诱导的Ⅰ型IFN 介导的信号传导使肠道菌群发生改变，促进变形杆菌繁殖而不利于厌氧菌。此外，研究还表明，肠道微生态的这些变化能抑制宿主对沙门氏菌的免疫力，引起肠道继发感染。

2 脾虚与肠道微生态失衡

中医“脾虚”与肠道微生态存在一定相关性，在脾虚状态下，常出现食欲下降、腹泻、消化不良、乏力、易于外感等症状。因腹泻时肠蠕动加快，肠道中常驻菌大量丢失，过路菌增加。同时脾虚也使致病菌易于入侵，大量繁殖，导致并加重肠道微生态失调，破坏肠道黏膜屏障，引起免疫紊乱，形成恶性循环。

2.1 菌群结构失调肠道微生态系统在正常机体活动中维持着动态平衡，但各种因素导致肠道微生态被破坏时就会造成肠道菌群失调。尤其是消化系统尚未发育完全的幼儿，肠道微生态更容易遭到破坏[14]，主要表现为双歧杆菌、乳酸肝菌等有益菌减少，益生菌/致病菌比例下降[15]。抗生素暴露后的幼鼠肠道菌群多样性下降，拟杆菌门丰度降低而放线菌门、蓝细菌门丰度显著升高，免疫应答减弱[16]。对脾虚大鼠模型研究发现，脾虚可影响肠道菌群物种丰度及多样性，优势菌属梭菌纲数量呈下降趋势而芽孢杆菌纲呈上升趋势[17]。

2.2 肠黏膜屏障破坏完整的肠道屏障对宿主健康有重要意义[18]。健康状态下肠道优势菌群紧密排布于肠黏膜表面，分泌黏液覆盖上皮黏膜层，共同构成肠黏膜屏障[19]，黏液中含IgA和抗菌肽抵御有害菌和病原体入侵，大大减少了致病机会[20]。而肠道微生态失调会导致肠道屏障功能受损，肠黏膜通透性增高，致病菌及内毒素移位入血，机体炎症反应增强，进一步加重疾病。清热泻下中药联合两种抗生素造模的脾虚小鼠肠道黏膜屏障被破坏，小肠HE 染色切片显示组织层次模糊，结构混乱，小肠绒毛形态破坏严重[21]。葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）处理小鼠[22]，诱导黏膜损伤和屏障功能障碍，可引起微生物从肠腔移位到固有层和局部免疫细胞浸润。

2.3 免疫功能紊乱肠道菌群对宿主防御系统起着至关重要的作用，它可通过免疫机制抵抗RRTI，而肠道微生态失调可诱发RRTI 的发生并引起RRTI加重[23]。中药诱导的脾虚小鼠与空白组相比，Th1/Th2细胞比例失衡，丙二醛（malondialdehyde，MDA）及IL-4 含量显著升高，IL-2 含量显著性降低，造成免疫功能紊乱，免疫力下降[24]。

3 健脾治疗小儿RRTI

3.1 中医理论依据肺脾气虚RRTI 为基本病机，因此健脾益气是治疗RRTI 的重要方法，这与脾主运化功能密切相关。有学者认为，肺脾亏虚导致致机体免疫功能障碍，对各种致病因素抵御能力下降，因此RRTI 治疗各阶段的均应注重顾护脾胃[25]。俞景茂老师根据多年临床经验，在治疗RRTI 时从益气健脾的角度出发，恢复脾胃运化及肺气卫外的生理功能，达到肺脾同治的目的，以扶助正气，改善患儿体质，使邪气无可乘之机[26]。

3.2 健脾法对肠道微生态影响的实验研究 RRTI以脾虚为主，四君子汤为健脾的基础方。对流感小鼠而言，四君子汤可显著增加与SCFA 产生的相关菌属，提高肠道益生菌的含量、减缓病原菌增加而对肠道微生态产生较为温和的影响，同时减缓清热类中药对菌群造成的“毒副作用”[27]。四君子汤能调节大鼠肠道菌群失衡，增加厚壁菌门、乳杆菌属、厌氧芽孢杆菌属的数量，改善肠黏膜细胞能量供应，增强屏障功能，同时抑制肠道及机体炎症反应[28]。对头孢曲松诱导的肠道菌群失调小鼠研究发现，参苓白术散不但能抑制致炎因子IL-1、IL-5、IL-8、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的产生，减轻肠黏膜局部损伤，同时促进转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 等多种抗炎因子的表达，改善肠道内环境与肠黏膜微循环，促进有益菌定植，使菌群比例恢复正常[29]。茯苓为治疗脾虚的常用药，研究表明，茯苓及其发酵物能修复肠道屏障（小肠绒毛），提高乳杆菌属等潜在有益菌数量，促进双歧杆菌增殖，恢复肠道菌群组成和结构[30]。白术、茯苓均能提高小鼠肠道双歧杆菌在肠黏膜上皮的黏附性，对肠道微环境有改善作用，对大肠埃希菌、粪肠球菌亦有良好的抑菌作用[31]。

3.3 健脾法治疗小儿反复呼吸道感染的临床应用小儿RRTI 常用健脾方剂包括四君子汤、参苓白术散、玉屏风散等，其疗效得到循证医学论证。多项Meta 分析显示，相对单用匹多莫德，联用玉屏风散能显著缩短呼吸道主要症状（发热、咳嗽、肺部啰音以及咽充血）改善时间，增强患儿机体免疫水平，增强机体抗细菌、抗病毒能力等，且未发生不良事件[32]；在西医常规治疗基础上加用玉屏风散和匹多莫德，可增加治疗总有效率，显著提高IgA、IgG、IgM 水平和T淋巴细胞水平（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+），改善患儿免疫力[33]。