多发性骨髓瘤合并李斯特菌感染一例并文献复习

周雯霏 陈志炉

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以骨髓克隆性浆细胞恶性增殖，伴单克隆免疫球蛋白分泌为特征的血液系统疾病。MM患者主要表现为贫血、骨痛、肾功能损害以及高钙血症。骨髓瘤患者存在B细胞、T细胞、NK细胞等广泛的免疫功能障碍，相关治疗包括细胞毒药物、糖皮质激素使用、自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）等。特别是近年来自体干细胞移植技术在MM中的广泛应用，移植后感染，特别是机会菌感染的发生率不断提升。本文报道1例MM 自体干细胞移植后，并发李斯特菌血流感染及脑膜炎患者的治疗经验。

1 病历资料

患者，女性，52 岁，因“左上肢疼痛2 年余，发热1 天”于2018 年7 月8 日收住浙江省立同德医院血液内科。2 年前患者无明显诱因下出现左上肢疼痛，查左肱骨X 线提示左肱骨近端多发骨质破坏。全身PET/CT 提示：弥漫性骨质破坏伴放射性摄取增高，较符合广泛骨转移或血液系统来源恶性肿瘤。免疫固定电泳提示IgG-KAPPA 阳性。骨髓常规提示：涂片可见浆细胞系统增生明显活跃，占18%，部分可见母细胞化、双核等形态改变。骨髓流式细胞学：CD45设门可见异常浆细胞群，占3.65%，考虑克隆性浆细胞。FISH：RB1 基因、D13S319 基因缺失阳性，1q21、IGH 重排均阴性。于2017 年5 月23 日—2017 年8月10 日期间共行4 周期PAD 方案化疗，具体为：硼替佐米2.4mg d1、4、8、11，表柔比星15mg d1-4，地塞米松20mg d1-4、8-11。2017 年9 月评估疗效sCR。2017 年12 月8 日予马法兰300mg d1 预处理后，于20117 年12 月10 日行ASCT，共回输干细胞280mL，其中单个核细胞计数14.2×108/kg，CD34+细胞2.29×106/kg。移植后第11 天中细胞粒细胞植活，第15 天血小板植活后，顺利出仓。之后患者来那度胺25mg d1-21，每28 天1 次维持治疗，评估疾病持续缓解。

2018 年7 月8 日患者进食不熟蛤蜊后出现发热，最高体温达40℃，伴畏寒寒战，有腹泻，共解水样便5～6 次，无明显腹痛，无恶心呕吐等。血常规示白细胞14.5×109/L，中性粒细胞百分比86.5%，血红蛋白100g/L，血小板28×109/L，CRP 235.9mg/L；降钙素原18.25ng/mL。予加用替加环素100mg 静滴，每天2次联合亚胺培南西司他丁钠0.5g，静滴，每6h 1 次。患者体温恢复正常，炎症指标下降。2018 年7 月12日患者血培养回报产单核李斯特菌（+），停用上述抗感染方案，改为美罗培南2g，静滴，每8h 1 次。2018年7 月18 日患者再次出现发热，伴头晕头痛，神经系统查体无颈抵抗，未见明显神经定位体征。完善腰穿，脑脊液压力300mm H2O，脑脊液常规提示白细胞550×106/L，潘氏试验（+），红细胞20×106/L，淋巴细胞25%，中性粒细胞75%。脑脊液生化：葡萄糖2.98mmol/L，氯129.54mmol/L，微量白蛋白569mg/L，乳酸脱氢酶41U/L，腺苷脱氨酶2U/L。脑脊液细菌培养提示李斯特菌（+）。2018 年7 月20 开始调整抗感染方案为：氨苄西林2g，每4h 1 次，利奈唑胺片0.6g，每天2 次，连用2 周后；改利奈唑胺片单药物继续治疗4 周。治疗期间及治疗结束2 个月内定期复查脑脊液常规、生化、细胞培养均未见异常。

2 讨论

产单核李斯特菌为兼性厌氧的革兰阳性芽孢杆菌，是一种食源性致病菌，主要通过肉类、奶制品等污染的食物进行传播[1]。在新生儿、老年、妊娠及免疫抑制人群中，产单核李斯特菌感染多病情凶险，致死率高，尤其是在免疫抑制患者出现脑膜炎表现时，致死率可高达24%～62%[2-3]。

李斯特菌作为一种食源性疾病，其爆发流行的相关报道在美国及欧洲较多。在欧洲曾统计1763例确诊李斯特菌感染病例，患病率为0.44/10 万，主要致病的血清型为1/2a、1/2b和4b[2]。过去在北美报道的李斯特菌脑膜炎占全部社区获得性脑膜炎的5%～10%[4-5]。在2010 年西班牙一项多中心的研究中，成人李斯特菌脑膜炎占同期所有社区获得性脑膜炎的16.5%，其中免疫抑制人群在患病人群中占67%[6]。近年来报道李斯特菌的发病率较以往有上升趋势，可能与人均寿命延长、饮食习惯改变以及免疫抑制人群生存情况的改善有关[7]。国内对李斯特菌感染相关的流行病学研究不多。北京疾控中心曾对2014—2016 年49例李斯特菌感染病例进行了回顾性分析，其中27例为孕妇，主要在北京地区流行李斯特菌血清型为1/2a、3a、1/2b、3b，占所有病例的92%，与国外资料基本相同[8]。

李斯特菌的致病机制尚未完全阐明，普遍认为李斯特菌主要通过进入宿主的上皮细胞完成感染过程。它与上皮的黏连蛋白结合，继而释放入胞内是其穿越宿主屏障完成感染的重要步骤[9]。而它易引起中枢神经系统感染的机制尚不完全明确，可能与直接入侵上皮细胞后通过巨噬细胞系统介导而突破血脑屏障有关[10]。另外，李斯特菌作为一种胞内菌，机体主要通过T细胞免疫对抗感染。李斯特菌在感染后，能形成一种溶血素O，负调控T细胞受体信号通路，抑制T细胞的活化，从而逃脱免疫清除[11]。

李斯特菌在临床治疗过程中治疗难度高主要是因为其宿主多为免疫抑制人群，其起病时临床表现多不典型，初始诊断难度大，容易出现漏诊误诊延误治疗[12]。另外，其通过对T细胞活化的抑制作用以及参与肉芽组织形成，使得体外试验均敏感的药物在体内作用不理想[13]。

氨苄西林是目前公认的治疗李斯特菌感染的首选药物，但在免疫抑制人群中，其临床疗效仍欠理想，需要联合其他药物增强疗效。氨基糖苷药物在体外试验中显示出与青霉素有良好的协同作用，是最常用于联合治疗的选择[14]。西班牙多个中心46例社区获得的李斯特菌脑膜炎的回顾性分析，氨苄西林联合氨基糖苷类药物能够明显改善患者预后[15]。但在欧洲另一项多中心临床研究中，氨基糖苷类药物联合使用并没有明显降低患者的死亡率，病程中曾发生菌血症及癫痫发作是疾病预后不良的独立危险因素，尚不能被目前已知抗菌方案所克服[16]。其他抗生素的联合使用也有个别报道，但均缺乏大宗研究资料。美罗培南是一种常见的碳青霉烯类药物，覆盖大部分革兰阳性及革兰阴性菌，能穿透血脑屏障，可作为细菌性脑膜炎治疗的一种有效药物[17]。曾有个案报道，美罗培南在器官移植、系统性红斑狼疮病人合并李斯特菌感染均取得显著疗效[18]。利奈唑胺作为一种人工合成的恶唑烷酮类抗生素，近年来被广泛用于革兰阳性菌感染的治疗。曾有文献报道利奈唑胺与氨苄西林、美罗培南联合用于李斯特菌感染的治疗，特别是对脑实质的病变，利奈唑胺的临床疗效尤为突出[17，19]。

本例患者是一例MM患者，曾多次规范使用蛋白酶体抑制剂联合蒽环类药物及地塞米松三药化疗方案，ASCT 术后半年，使用免疫调节剂维持治疗，为重度免疫抑制状态患者。进食不洁海鲜后出现消化道症状合并脓毒血症，经广谱强效抗感染治疗后感染有一过性控制，继而出现中枢症状，血及脑脊液细菌培养均明确李斯特菌感染。患者临床表现起病急，病情重，使用大剂量美罗培南单药抗感染效果不理想，改氨苄西林联合利奈唑胺取得良好的临床疗效。

综上所述，随着自体干细胞及异基因造血干细胞抑制在血液系统疾病上的广泛应用，患者的总生存期延长，一些少见机会致病菌感染，如本文所述李斯特菌中枢感染的发病率有上升趋势。在这一类免疫功能极端低下患者中，常规抗感染方案可能疗效欠佳，需结合体外试验及抗生素药代动力学特点等，探索新的药物联合方案，快速控制感染，以降低患者的致残率及死亡率。