血清铁蛋白在巨噬细胞活化综合征中作用的研究进展

孙瑶 吴建强

血清铁蛋白（serum ferritin,SF）早期被认为是评估机体内铁储存水平的指标，在保持机体铁稳态中起重要作用[1]。但越来越多的研究发现，SF不仅可以作为评估炎症性疾病活动度和预后的重要指标，还可能通过参与调控炎症和免疫反应，包括抑制自由基损害、促炎细胞因子释放和免疫抑制等在风湿性疾病、免疫性疾病、肿瘤和感染等疾病的炎症病理学机制中起潜在致病作用[2-4]。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome,MAS）的典型病理学发病机制被认为是由于免疫反应失控导致细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞过度激活和增殖，激活大量炎性因子（如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、INF-γ 等）产生，最终形成炎症因子风暴。SF已作为诊断全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA）/成人 Still病（adult onset Still's disease,AOSD）合并MAS的重要指标之一，可用来评估疾病严重程度[5]。笔者就SF的炎症调节功能及其在MAS中重要作用的研究进展作一综述，现报道如下。

1 铁蛋白的结构和功能

1.1 铁蛋白的结构和分布 铁蛋白是以铁螯合物为核心，外周由24个蛋白质亚单元围绕组成的类似贝壳样结构。蛋白质亚单元可由轻链（L链）和重链（H链）蛋白按不同比例组成，编码的基因分别位于染色体19q13.3和11q23上。L链和H链的组成比例具有组织特异性，L链铁蛋白（ferritin L,FTL）在脾脏和肝脏中更丰富，而H链铁蛋白（ferritin H,FTH）在心脏和肾脏中更丰富，可提高组织中亚铁氧化酶活性，将Fe2+转化为惰性Fe3+形式，消除氧化应激[6]。正常情况下多数铁蛋白存在于细胞内，而细胞外铁蛋白可存在于脑脊液、滑膜液、血液中。虽然血清中仅含少量SF，但检测其水平对疾病评估有重要意义，已广泛应用于临床。正常状态下SF以FTL为主，但蛋白亚单元比例可受体内环境动态调节，尤其在炎症环境中FTH更丰富[6]。

1.2 铁蛋白的重要来源 体内外研究发现，分泌铁蛋白的细胞主要是肝细胞、肝Kupffer细胞、巨噬细胞和近端肾小管细胞，其中以巨噬细胞为主，包括M1巨噬细胞（经典激活，释放促炎介质）和M2巨噬细胞（选择激活，调节炎症反应）。巨噬细胞可直接吞噬衰老的红细胞或者通过CD163受体介导的内吞作用摄取循环中的血红蛋白-结合珠蛋白复合物，进而降解形成游离铁，与细胞内铁蛋白结合以用于细胞内铁储存或分泌到循环系统中形成SF，此过程介导的SF分泌与多种疾病直接相关[6-7]。

1.3 SF的一般功能 铁是血红素合成的主要成分，参与机体氧运输、肝脏代谢以及血红蛋白与肌红蛋白的合成。铁缺乏将导致氧化磷酸化和氧运输的受损，引起机体代谢障碍；铁过量可诱发产生毒性自由基，直接损害细胞质蛋白、脂类和核酸[8]。SF是将铁转移至细胞内的重要载体，相比于转铁蛋白（最多结合2个铁原子），1个铁蛋白最多可以结合4 500个铁原子。因此，SF在保持铁稳态、维持氧化还原反应和抑制自由基损害中起重要作用[9]。

2 SF的炎症和免疫调节

细胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）在转录和翻译水平上调节SF合成。研究发现，在间充质细胞、肝细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞中细胞因子增多可引起FTH增多[3]。在感染等因素刺激下，体内炎症因子IL-1β、IL-18在TLR9刺激下生成增多，在这些炎症因子作用下FTH持续表达增多，后者进一步诱导其下游的TLR9生成，形成正向扩增，最终导致炎症因子大量分泌而诱发疾病加重[7]。但也有研究提出，感染期SF升高（FTH升高为主）可对宿主起一定的保护作用[10]。因此，SF水平在不同疾病中过度增高或减少都可能加重疾病本身，而维持合适的SF水平可能对避免疾病进一步进展起到重要作用。

SF不仅受促炎细胞因子调控，还可诱导促炎细胞因子表达，其中以FTH为主。Ruddell等[11]在动物模型中发现，SF除了作为典型的铁结合蛋白外，还可与鼠肝星形细胞上的FTH特异性受体--T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域2（T-cell immunoglobulin and mucin domain 2,TIM2）结合并产生细胞因子样作用，激活PI3激酶磷酸化、蛋白激酶C活化和MAP激酶活化途径，最终触发NF-κB产生，导致多种促炎细胞因子的大量表达，如诱导型一氧化氮合成酶、IL-1β等。人体中虽无TIM2受体，但存在的TIM1、TIM3、TIM4可起到类似作用[11-12]。

此外，SF受促炎细胞因子调控后，可通过与受体结合介导免疫抑制作用[13]。SF被发现参与抑制迟发型超敏反应；SF可触发大量IL-10产生，直接与T、B淋巴细胞表面受体结合介导免疫作用，从而抑制T细胞增殖、B细胞成熟和引起免疫球蛋白生成减少[14-15]；SF还能诱导粒细胞的吞噬作用下降，参与调节粒单核细胞生成[16]；并且，SF 作为 CXC 化学因子受体 4（CXCR4）的负调节因子，破坏MAPK信号传导从而影响细胞增殖、分化和迁移[15]。因此，一旦SF介导的免疫抑制功能受损则导致免疫耐受的丧失，可诱发自身免疫性疾病[3]。

3 SF与MAS

MAS属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH），风湿病专家将MAS定义为在风湿性疾病/自身免疫性疾病基础上并发的致命性全身炎症因子风暴、噬血现象，并引起多脏器功能损害的疾病[5]，以SJIA/AOSD和系统性红斑狼疮更常见，临床和实验室特点包括持续高热、高SF血症、全血细胞减少症、纤维蛋白溶解性凝血障碍和肝功能不全等[5]。虽然SF水平升高缺乏特异性，目前已知包括sHLH、风湿/炎症性疾病、肝肾功能损害、肿瘤性疾病、心脑血管代谢性疾病、血液系统疾病等均可出现SF水平升高，但sHLH或风湿免疫性疾病合并MAS的患者SF水平升高明显高于其它疾病患者，且以SJIA/AOSD合并MAS患者中升高更显著[4，17-18]。

SF在临床MAS诊断中至关重要。SF指标在MAS发生前后变化极大，活动期SF平均值可快速升高至上万μg/L，达起病前5.56～8.19倍[19-20]，并被学者认为是诊断MAS权重最高的实验室指标[19]。SF≥500 μg/L早期被提出作为sHLH的诊断标准之一[21]。随后儿童风湿病国际研究组织（PRINTO）制定关于SJIA并发MAS的新分类标准中，将伴发热的确诊或疑似SJIA患者且SF＞684 μg/L作为MAS诊断基本条件，具有较高的灵敏度（73%）和特异度（99%）[5]。近年来，Eloseily等[22]更是提出直接将SF/ESR＞20作为快速区分SJIA合并MAS和SJIA疾病活动的简易标准，也具有较高的灵敏度（82%）和特异度（78%）。Minoia等[4]结合临床表现和实验室检查提出了SJIA合并MAS的最新评分—MAS/SJIA（M/S）评分，同样将SF作为重要指标之一，对比PRINTO的分类标准，M/S评分在验证样本中显现出更高的灵敏度（89%）和特异度（99%）。除此之外，许多学者还关于能否用SF来预测MAS病死率和预后作了研究。有学者认为，单次SF水平不能作为评估MAS严重程度和预后的有效指标，病程中可对SF进行连续监测，特别是在MAS起病阶段，对评估治疗反应和预测预后更为有用[23]。一项关于成人sHLH和MAS的研究提出，在病程中动态监测SF指标发现，SF最大值与患者病死率相关[24-25]。Ruscitti等[24]进一步提出，MAS诊断时SF水平可作为评估患者死亡的独立性因素。Lin等[26]发现在治疗后SF水平快速下降超过50%的患者病死率明显降低。因此，SF水平的动态监测可在一定程度上评估MAS的预后。而关于能否通过SF水平变化来预测MAS发生尚无研究报道。

SF在MAS中的作用机制尚不完全明确。目前许多学者提出可将MAS归为“高铁蛋白综合征”，SF不仅是反应疾病炎症程度的指标，还可能具有潜在致病作用的分子。细胞因子INF-γ可激活STAT1诱导巨噬细胞产生大量SF[27]，而大量产生的细胞因子通过激活特异性转录因子（如FER2）诱导SF以FTH表达，后者又可引起其它促炎细胞因子大量产生，引起恶性循环而致病[12，28-29]，提示SF可能在MAS发病过程中起关键作用。Ruscitti等[13]研究发现，AOSD患者的淋巴组织中细胞外FTH水平和CD68+/FTH+巨噬细胞数均升高，且与疾病严重程度相关。他们还提出，在AOSD合并MAS患者的骨髓和肝细胞中同样发现FTH水平升高，并且CD68+/FTH+细胞数量增多与疾病临床严重程度和病死率相关[30]。MAS患者活动期骨髓中发现M1巨噬细胞浸润，骨髓活检可发现 FTH、IL1-β、TNF-α、INF-γ 明显升高，且骨髓中FTH水平与外周血白细胞和血小板水平呈负相关，与SF和CRP水平呈正相关。研究还提出，骨髓中的FTH与IL-1β存在相关性[31]。这些都提示FTH在MAS发病中的重要作用，可为MAS治疗提供新思路。

4 小结

综上所述，SF不仅在调节铁存储、代谢及其氧化损伤等方面起重要作用，还可参与机体炎症调节和免疫调控。SF是作为MAS诊断十分重要的指标，临床上可用来评估疾病严重程度和预后。目前许多学者提出SF可能在MAS发病机制中起关键作用，为治疗提供思路。但SF在MAS中的具体作用机制尚不十分明确，需进一步探索研究。