卵圆孔未闭与低氧血症研究进展

娄宇轩 华杨 刘翠影 孙伟 孔祥清

210029 南京医科大学第一附属医院心血管内科(娄宇轩、华杨、孙伟、孔祥清)；211189 南京，东南大学医学院(刘翠影)

卵圆孔是胎儿时期房间隔形成的一个生理性通道，允许血液从下腔静脉进入左心房，从而将含氧血绕过高阻力的肺循环直接分流到胎儿的体循环。出生后，婴儿的肺血管阻力减小，随着婴儿的第一声啼哭，左房压力迅速超过右房压力，卵圆孔随即发生功能性关闭[1-2]。若超过3岁卵圆孔还没有完成功能性闭合，则称为卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)，这一比例在成人大约为25%[3]。当PFO患者来自右心房的缺氧静脉血通过卵圆孔与左心房的富氧血液混合，导致静脉血进入动脉系统中时，将引发或加重某些肺部疾病低氧血症的表现。

尽管最近的观察性研究和临床试验已建立了由PFO介导的从右向左分流与隐源性卒中[4-5]、反常栓塞[6]以及伴有先兆的偏头痛[7-8]之间的联系，但PFO在加重低氧血症医疗状况，如斜卧呼吸-直立性低氧血症(platypnea-orthodeoxia syndrome，POS)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、高海拔肺水肿(high-altitude pulmonary edema，HAPE)和肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)中的作用仍然鲜为人知。本文将围绕其机制和研究进展做进一步综述。

1 POS与PFO

POS是以体位性低氧血症伴有呼吸困难为特征的罕见综合征，其特点为立位时气短明显加重，氧饱和度及氧分压明显下降，卧位时缓解，其发生机制尚不明确，但众多研究表明，PFO引起的心内分流可能是POS发生的重要原因之一。Roos等[9]在1988年报道了第1例PFO、肺切除术后出现POS的患者。Agrawal等[10]回顾了239例POS患者，两房心内分流是导致POS最常见的原因，其中卵圆孔则是心内分流最常见的部位。另一种假设表明，即使没有明显的压力梯度，房间隔和卵圆孔也可能会发生结构变化。当患者坐直时，它会导致上腔静脉、下腔静脉的回流血径直流向卵圆窝，进而冲开房间隔膜优先从卵圆孔到达左室系统，导致POS[11]。

2 COPD与PFO

Soliman等[12]最早通过经食管超声心动图发现，重度COPD患者的PFO患病率较对照组增加了2倍。半数患者有短暂的动脉血氧饱和度降低，其严重程度与PH的严重程度相关。但Shaikh等[13]调查了50例COPD患者和50名健康对照者，发现两组PFO的比例相似，并且有无PFO对COPD患者6 min步行试验以及最大运动试验的结果并无影响。Layoun等[14]报道了2例COPD患者，一秒用力呼气容积分别为56%和55%，静息时血氧饱和度分别为84%和94%，肺动脉压力分别为35和45 mmHg。由于患者的低氧血症似乎超出了其慢性肺功能障碍的预期程度，PFO合并中至大量分流随即被发现。经皮封堵后2例患者6 min步行试验的距离更长，静息及运动后的血氧饱和度明显上升。COPD中的低氧血症被认为是由通气血流比例失调引起的，缺氧的血液通过毛细血管输送给无功能的肺泡。随着COPD进展，由于缺氧引起的肺血管收缩，肺动脉压力升高，随后右房压力升高[15]。此时如果存在PFO，升高的右房压力会增加右向左分流的程度，使患者出现比原有肺部疾病预期更严重的低氧血症，而低氧又会加重肺血管收缩，形成恶性循环。

3 OSA与PFO

OSA的特征是间歇性上呼吸道阻塞导致呼吸气流减少(呼吸不足)或停止(呼吸暂停)，进而产生间歇性低氧血症。患者在夜间呼吸暂停发作期间的二氧化碳潴留和低氧血症导致肺血管阻力升高，引起右心室后负荷和右心房压力增加。此外，夜间对抗上气道阻力的深大呼吸可能会引起胸腔内气压波动，胸膜负压，进而引起房间隔向左突出导致分流[16]。在这种情况下，经卵圆孔从右向左分流可能会加重由呼吸暂停发作引起的低氧血症。Shanoudy等[17]报道OSA人群中PFO的比例为67%(对照组为17%)，而这一比例在Beelke等[18]的报道中为27%(对照组为15%)。Guchlerner等[19]选择了100例代表一般OSA人群的连续患者队列，其中72例经颅多普勒超声检测到从右到左的分流。在这72例患者中，34例(47%)有小分流(<15 MES，符合Spencer分级量表的Ⅰ级或Ⅱ级)；38例(53%)有大分流(Ⅲ级至Ⅴ+级)，其中18例在经颅多普勒超声中出现雨帘样大量分流。瑞士的一项前瞻性研究纳入了40例OSA患者，其中14例合并PFO(35%)，基线数据表明PFO的存在对血管内皮功能、颈动脉僵硬度、动脉血压和心功能影响不大，但PFO组右心室-右心房压力梯度较无PFO组高约20%。14例PFO患者行经皮封堵术，随访数据表明，封堵后PFO封闭组的睡眠呼吸暂停低通气指数从(38.6±16.0)事件/h降至(30.4±16.1)事件/h(P=0.003 4)，无PFO组从(33.9±29.8)事件/h升至(38.6±26.2)事件/h(P=0.29)，两组间的睡眠呼吸暂停低通气指数变化差异显著[(-7.9±10.4)事件/h 比(+4.7±13.1)事件/h，P=0.000 9]。此外，封堵组重度OSA的患者人数显著减少(21%比79%，P=0.007)，夜间收缩压(-7 mmHg，P=0.009)和舒张压(-3 mmHg，P=0.04)下降，内皮功能、血管僵硬度、左心室舒张功能均明显改善，而这些在对照组中则保持不变，提示PFO封堵对OSA患者潜在的心血管保护作用[20-21]。

4 HAPE与PFO

HAPE是指发生在高原(一般指海拔3 000 m以上)地区，以静息时呼吸困难、胸闷压塞感、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰为症状的一类高原地区急症。HAPE的发生机制仍然不明，但PFO引起的心内分流可能扮演重要角色。Levine等[22]最早发现PFO引起的从右向左分流可能加剧HAPE中的低氧血症。Lovering等[23]发现PFO患者在急性上升到高海拔后，休息和运动时的动脉血氧分压差分别为(7.7±2.5)托和(20.7±2.5)托，而在适应16 d后动脉血氧分压差[休息和运动时分别为(5.0±3.1)托和(18.0±1.7)托]并未改善。然而，在对照组中，当急性上升到高海拔后，休息和运动时的动脉血氧分压差分别为(8.0±1.2)托和(20.1±1.2)托，在适应高原环境16 d后，动脉血氧分压差分别提高到(3.2±1.9)托和(13.5±4.7)托，提示PFO降低人对于高海拔的适应能力。Allemann等[24]调查了16名HAPE的易感组(在高海拔时产生PH以及低氧血症的人群)和19名无HAPE的对照组(重复攀登4 000 m海拔而无症状者)。无论是在低海拔(56%比11%，P=0.004)还是在高海拔(69%比16%，P=0.001)，易感组中PFO的比例均为对照组的4倍，且易感组的平均动脉氧饱和度显著低于对照组(73%比83%，P=0.001)。此外，有较大PFO分流的人重度低氧血症的比例也高于小或无PFO分流者(65%比77%，P=0.02)。这些发现表明，同样的恶性循环存在于HAPE的患者中，即低氧引起的肺血管反应性收缩进而引起PH、右心室结构及功能的改变，通过PFO从右向左的分流加重缺氧引起的低氧血症，进而促进HAPE[24-25]。

5 PH与PFO

PH的诊断标准为在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压不小于25 mmHg。从理论上讲，由于右心房压力的增加，PH患者从右到左分流的风险增加，促进了下腔静脉中未加氧的血液直接流入左心房。随着肺压力的逐渐增加，自右向左分流可以通过未闭的卵圆孔发生，加重低氧血症和增加肺动脉栓塞的风险。因此，PFO的存在可能与低氧血症的恶化以及肺动脉高压的进展有关[26]。Gallo de Moraes等[27]研究回顾了155例PH患者，其中42例(27%)在PH诊断时合并PFO。研究发现，合并PFO的PH患者较未合并PFO的PH患者的平均年龄更低(48.7岁比55.8岁，P=0.001 8)、右心室收缩压更高(84 mmHg比78 mmHg，P=0.05)、平均肺动脉压更高(56 mmHg比51 mmHg，P=0.06)；合并PFO的PH患者较未合并PFO的PH患者低氧血症发生率更高(60%比34%，P=0.003 5)，死亡比例也较高(61%比55%，P=0.43)；合并PFO的PH患者的5年生存率为60%，但与未合并PFO的PH患者相比，PFO的存在并未增加PH的患病率与死亡率。

6 PFO封堵术

显著的低氧血症可发生在血流动力学或解剖学改变易于增加右-左心房内分流的情况下，这可能会影响患者的生活质量，而与潜在的肺部疾病无关。PFO按照直径大小一般分为大、中、小3类：大PFO直径≥4 mm，中PFO直径2～4 mm，小PFO直径<2 mm。根据发泡实验，可将右向左分流的严重程度分级：无微栓子信号(阴性)；小量分流：1～10个微栓子信号；中量分流：10个<微栓子信号≤25个，但不呈雨帘状；大量分流：微栓子信号>25个，呈雨帘状。由右向左心房分流引起的深度低氧血症通常对经皮PFO闭合有反应[28]。Fenster等[29]选择了97例PFO合并低氧血症的患者行PFO封堵术，研究发现右向左分流引起的全身性低氧血症的临床成功率为70%，即纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善，呼吸困难症状减轻，氧需求量降低，其中51%的患者NYHA心功能分级有明显改善。在41例需要长期补充氧的患者中，34%的患者氧需求量下降，其中4例完全停止了氧疗。Mojadidi等[30]研究了17例POS患者，PFO封堵术后有11例(64.8%)被诊断为“改善的SaO2”，呼吸困难和低氧血症得到改善或完全缓解(与基线相比，平卧时SaO2改善5.2%±4.7%，直立时改善15.6%±3.0%，P=0.03和P<0.000 1)。经皮PFO封堵术是一种机械上有效的方法，可明显减少右向左分流，且并发症发生率低。

7 小结

综上所述，在临床工作中，当患者出现原有肺疾病难以解释的低氧血症时，尤其合并如严重的肺部疾病或卒中史，应考虑到PFO的存在。对于合并PFO的严重低氧血症患者，PFO封堵术可有效帮助或改善低氧血症。当然，我们需要更多的前瞻性研究以及更客观的指标来评价PFO在低氧血症中的作用，以此来评估患者行PFO封堵术的效益。

利益冲突：无