糖尿病并发结核病治疗中多学科合作应注意的问题

2021-01-02林岩邓国防

中国防痨杂志 2021年7期

林岩邓国防

糖尿病并发结核病是指糖尿病患者并存结核病，不包括糖尿病患者中的结核分枝杆菌潜伏感染者。在通常情况下，糖尿病患病在先，结核病患病在后，但临床上一般难以区分，也没有必要区分谁先谁后。根据国际糖尿病联盟预测，全球糖尿病患者数将从2019年的4.63亿例增加到2030年的5.78亿例，2045年将达到7.0亿例[1]。研究表明，糖尿病患者罹患结核病的风险为一般人群的2～3倍；如果同时暴露吸烟、酗酒、营养不良或失衡等其他危险因素，其结核病的患病风险更大[2-6]。与未罹患糖尿病的人群相比，糖尿病患者罹患结核病后，其结核病临床症状通常不典型，更易形成空洞，病原学阳性率更高；并且，在结核病治疗期间更容易出现对标准抗结核治疗反应不敏感、病原学阴转延迟、治疗失败或治疗中死亡[7-11]。近年来研究表明，成功完成治疗后的糖尿病并发结核病患者，更容易发生结核再出现[10，12]。由此可见，糖尿病患者数的大量增长不仅增加结核病的患病风险，还对结核病的治疗和控制形成挑战，也对如期实现世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2035年终止结核病目标构成威胁[13]。在13个糖尿病与结核病高流行国家的研究发现，如果糖尿病的增长趋势不能得到有效控制，结核病的发病率在今后的15年中只降低10%，远远低于WHO制订的目标[14]。

如何应对糖尿病因素对结核病控制的挑战是很多中低收入国家正在面对的公共卫生课题。为此，国际防痨和肺部疾病联合会(The Union)于2019年颁布了糖尿病-结核病管理指南[15]。中国是结核病高负担国家之一，也是糖尿病患病率增长最快的国家之一[16-18]，糖尿病并发结核病已成为临床上常见的共患疾病[19]。为了对糖尿病并发结核病患者进行规范化的治疗和管理，由国家感染性疾病临床医学研究中心、国家代谢性疾病临床医学研究中心和中国防痨协会于2021年年初发表了《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》[19]。这是在广泛征求多学科专家意见的基础上达成的共识，提出了多学科合作和联合应用专业知识应对共病的原则。但由于国内对于糖尿病并发结核病的研究起步较晚，还有许多领域需要进一步研究。笔者根据国内外研究证据，对糖尿病并发结核病的治疗中多学科合作应注意的问题进行初步探讨，供同道参考并请指正。

一、多学科合作治疗糖尿病并发结核病应当坚持整合医学模式的原则

国内外研究表明，与未患糖尿病的结核病患者相比，糖尿病并发结核病患者往往年龄偏大，同时患有其他疾病，并常见多种合并症[9-10, 15]。例如，高血压、慢性阻塞性肺疾病或其他心脑血管疾病等。即使是结核病本身，复治患者和耐药患者的比例也高于单纯结核病患者[11]。临床上对这类患者的治疗应特别注意坚持整合医学模式的原则，根据患者的具体情况进行多学科合作，制定兼顾其他并存疾病的合理、周全的优化治疗方案。同时，应充分考虑不同药物间的相互影响；这种情况在老年患者中更为突出[20]。另外，还要充分考虑尽可能降低患者的用药负担。需要指出的是，对于在结核病临床治疗中新发现的高血糖患者，要特别留意引起高血糖的原因是应激性高血糖还是真正的糖尿病。如果这例患者的空腹血糖未超过10.0 mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1c)未超过8%，建议不急于应用降糖药物[15]。应激性高血糖是一过性的，随着抗结核治疗，患者病情改善后，高血糖会恢复正常[21]，此点可用以排除“假性糖尿病”。

坚持整合医学模式的原则还需要贯彻生物-心理-社会医学模式，包括营养指导、生活行为和心理咨询、日常护理、血糖管理等健康教育在内的综合性医疗服务[19]。因此，多学科团队不仅需要结核科、内分泌科，还需要营养、皮肤、心血管和其他相关学科医务人员的参与。只有这样才能提高患者的生活质量，降低发生相关并发症的风险。

二、多学科合作治疗糖尿病并发结核病应当遵循科学和循证原则

在过去的几十年中，人们对糖尿病并发结核病的研究已经取得了很多进展。多学科合作治疗糖尿病并发结核病应当应用这些研究进展，而不是简单的理解为“糖尿病+结核病”。糖尿病患者罹患的结核病(包括其他严重感染)是糖尿病并发症中的一种特殊情况。它的特殊性在于二者之间的相互作用[22-23]。例如，糖尿病可引起周围神经病变，但已经形成的周围神经病变对糖尿病本身并没有明显影响。这与结核病完全不同，除糖尿病影响到结核病的发生、发展、临床表现、治疗效果和日后结核病可能再出现以外，结核病本身又对糖尿病产生严重影响。其中，最主要的影响是可造成应激性高血糖，造成一过性血糖增高，使有潜在糖尿病倾向的个体高血糖显性化，也可以使本来得到基本控制的糖尿病患者的血糖水平波动或恶化[6, 15, 23]。考虑到糖尿病患者的患病和治疗中可能遇到的各种情况，美国糖尿病协会(American Diabetes Association)推荐糖尿病治疗期间的血糖控制目标一般是HbA1c小于7%，有严重并发症的可考虑控制在小于8%[24-25]；而美国内科学会推荐的标准是HbA1c控制在7%～8%之间[26]。可见，即使是单纯糖尿病患者，其推荐的血糖控制目标也不是正常人HbA1c的临界值(6.5%)[27]。因此，国际防痨和肺部疾病联合会于2019年出版的糖尿病-结核病管理指南中推荐，糖尿病并发结核病患者在结核病治疗期间的血糖控制目标是空腹血糖小于10 mmol/L或HbA1c小于8%[15]。这也是到目前为止国际上较为普遍认可的目标[15, 20, 27]。如果此时一味追求将血糖水平迅速降到正常值，不仅会增加患者不必要的用药负担，还会对结核病的治疗产生不利影响。

三、多学科合作治疗糖尿病并发结核病应当明确此时期的重点和特殊性

考虑到结核病的性质、严重程度、病程和传染性等特殊因素，国际防痨和肺部疾病联合会糖尿病-结核病管理指南中明确推荐，此时期优先考虑的是治疗结核病[15]。这说明在控制糖尿病和治疗结核病的诸多措施中，如果不同的措施之间有一定相互矛盾的地方，应当暂时考虑更多的有利于结核病的治疗。例如，糖尿病患者应当严格控制糖和能量的摄入。但在结核病治疗的强化期甚至整个疗程中，如果这样严格地限制能量摄入，则不利于结核病的治疗。因此，在这个特殊的时期可考虑适当放宽对能量摄入的限制。同时，该考虑也符合国际上推荐的糖尿病并发结核病患者治疗时的血糖控制目标[15, 25-27]。

对于糖尿病并发病原学阳性肺结核的患者，应当注意控制结核病可能的传播风险。控制结核病传播的意义在于保护患者的密切接触者，以及社区和医疗机构的工作人员。为了降低这种传播风险，以及考虑到结核病治疗的技术要求，国际上普遍认为糖尿病并发结核病的治疗应当在结核病定点医疗机构进行，并建议在抗结核治疗开始后的2个月内尽可能避免将患者转诊到糖尿病门诊就医[15]。如果病情不允许，最少也应当在抗结核治疗的2周内避免去糖尿病门诊[15]。其主要原因是，进行标准化治疗的药物敏感结核病患者，治疗2周以后其传染性大大降低，2个月后基本没有传染性[15, 28]。另一方面，糖尿病门诊和病房也应当加强防范包括结核病在内的呼吸道传播疾病的能力建设[15, 29]。

四、多学科合作治疗糖尿病并发结核病应当大力开展科学研究

由于国内大多数医疗机构还没有糖尿病结核专科或门诊，以糖尿病并发结核病为固定研究方向的专家还不多，未能更有效、深入地开展有关研究或未能及时将国外的研究证据应用于临床。国外的研究早已发现二甲双胍在糖尿病治疗中的特殊价值，认为二甲双胍是糖尿病并发结核病治疗的首选药物，而不是首选胰岛素[20, 30-31]。在治疗药物敏感结核病的疗程方面，已有研究提示在不改变治疗方案的情况下，适当延长抗结核治疗疗程(9个月)较标准治疗疗程(6个月)更为有效[30]。国际防痨和肺部疾病联合会在指南中也提出可考虑适当延长抗结核治疗的疗程[15]。目前，在这方面还有很多临床上亟需解决的问题。例如，不同疗程对结核病再出现的影响，哪些因素是结核病再出现的危险因素，具备这样危险因素的人是否一开始就需要应用不同的疗程，等等，尤其是要建立可供多学科合作遵循的临床路径。这些都需要靠实实在在的科学研究才能解决，特别是多中心随机对照研究。这也是以后尚需努力的方向。