妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗毛细支气管炎的临床疗效研究

王菲　赵红丽　杨波　姚臻

[摘要] 目的 探討妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗毛细支气管炎的临床疗效。方法 方便选取2016年6月—2018年12月在该院儿科住院的80例毛细支气管炎患儿，随机分为实验组和对照组，每组40例。实验组使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，对照组给予特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入治疗。观察两组患儿疗效和药物不良反应;比较两组患儿咳嗽、喘憋和湿性啰音消失时间和住院时间;采用酶联免疫吸附法检测两组患儿治疗前后血清IL-4和IL-8的含量变化。结果 实验组的总有效率（95.00%）明显高于对照组（92.5%），两组疗效差异无统计学意义（χ2=0.213，P=0.644）。实验组咳嗽消失时间、湿性啰音消失时间和住院时间较对照组缩短，差异有统计学意义（t=2.409，P=0.018;t=2.876，P=0.005;t=2.464，P=0.016），而实验组患儿喘憋消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（t=1.758，P=0.083）。实验组治疗后血清IL-4较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），而对照组治疗后血清IL-4较治疗前有下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。实验组和对照组治疗后血清IL-8都较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效确切，且妥洛特罗贴剂操作简便，患儿依从性高。

[关键词] 毛细支气管炎;妥洛特罗贴剂;雾化吸入;白介素4

[中图分类号] R725.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）11（a）-0022-04

Study on the Clinical Efficacy of Tulobuterol Patch Combined with Aerosol Inhalation in the Treatment of Bronchiolitis

WANG Fei， ZHAO Hong-li， YANG Bo， YAO Zhen

Department of Pediatrics， Nanxishan Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin， Guangxi Zhuang Autonomous Region， 541002 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of tulobuterol patch combined with nebulized inhalation in the treatment of bronchiolitis. Methods A total of 80 bronchiolitis Children who were hospitalized in the pediatrics department of the hospital from June 2016 to December 2018 were conveniently selected and randomly divided into experimental group and control group， with 40 cases each group. The experimental group was treated with tulobuterol patch combined with aerosol inhalation of ipratropium bromide and budesonide， and the control group was treated with terbutaline， ipratropium bromide and budesonide combined with aerosol inhalation. Observe the curative effect and adverse drug reactions of the two groups of children; compare the disappearance time of cough， wheezing and moist rales and the length of hospital stay in the two groups; the enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the serum IL-4 and IL-8 content changes of the two groups before and after treatment. Results The cure rate of the experimental group（95.0%） was significantly higher than that of the control group （92.5%）， and the difference in efficacy between the two groups was not statistically significant （χ2=0.213， P=0644）. The cough disappearance time， wet rales disappearance time and hospital stay in the experimental group were shorter than those in the control group， and the difference was statistically significant （t=2.409， P=0.018; t=2.876， P=0.005; t=2.464， P=0.016）. However， there was no statistically significant difference in the disappearance time of wheezing in the experimental group and the control group （t=1.758， P=0.083）. After treatment， serum IL-4 in the experimental group was significantly lower than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）， while serum IL-4 in the control group after treatment had a downward trend compared with before treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Serum IL-8 in the experimental group and the control group after treatment was lower than before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Tulobuterol patch combined with aerosol inhalation has a definite effect in the treatment of bronchiolitis. Tulobuterol patch is easy to operate and has high patient compliance.

[Key words] Bronchiolitis; Tulobuterol patch; Nebulized inhalation; Interleukin 4

毛细支气管炎是一种好发于下呼吸道的病毒感染性疾病，主要发生于2岁以内的婴幼儿，目前在世界范围内已成为婴幼儿最沉重的疾病负担之一[1]。在美国等发达国家，每年约有10万患儿因毛细支气管炎入院[2]，而在我国目前尚缺少大规模的流行病学数据[3]。尽管最新发布的中国毛细支气管炎诊疗指南以及美国儿科学会公布的诊疗指南为该病提供了循证医学的诊治方案，但世界范围内对毛细支气管炎的诊治尚未达成有效共识，因此需要不断探索毛细支气管炎新的治疗方案。该研究以2016年6月—2018年12月在该院儿科住院的80例毛细支气管炎患儿作为研究对象，旨在探讨在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵和布地奈德，观察其治疗毛细支气管炎的疗效以及对血清中白介素4（IL-4）和IL-8含量的影响，为治疗毛细支气管炎提供潜在的临床证据。现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取该院住院的80例毛细支气管炎患儿作为研究对象。纳入标准：符合《诸福棠实用儿科学（第8版）》[4]中毛细支气管炎的诊断标准;首次确诊且临床资料完整0排除标准：既往有早产、先天性喉喘鸣、哮喘病史;合并结核感染、支气管异物等疾病;对该研究所使用药物过敏者。经家长知情同意后随机分为实验组和对照组，每组40例：实验组男27例，女13例;平均年龄（8.43±2.03）月。对照组男25例，女15例;平均年龄（9.12±2.03）月。两组患者综合治疗方案相同，两组患儿的性别、年龄、病情严重程度等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2  方法

两组患儿入院后均给予纠正电解质、卧床休息、补充维生素等常规对症支持治疗。实验组患儿住院后给予妥洛特罗贴剂（注册证号H20110366）贴于胸部皮肤，1片/晚，0.5 mg/片，直到患儿出院;同时联合雾化吸入布地奈德混悬液（注册证号：H20140475）1 mg/次+异丙托溴铵溶液（注册证号H20150159）250 μg/次，根据病情需要2～3次/d，直到患儿出院。对照组患儿住院后给予雾化吸入硫酸特布他林雾化液（注册证号H20140108）2.5 mg/次+布地奈德混悬液1 mg/次+异丙托溴铵溶液250 μg/次，根据病情需要2～3次/d，直到患儿出院。

1.3  疗效评定标准和观察指标

疗效评定标准[4]：①治愈：治疗7 d，咳嗽、喘憋等临床症状消失，肺部哮鸣音和湿性啰音消失，X线检查结果正常;②好转：治疗7 d，上述临床症状、体征明显改善，X线检查明显好转;③无效：治疗7 d，上述临床症状、体征及X线检查无变化，甚至病情加重。观察指标：①观察两组患儿疗效和住院时间;②观察两组患儿临床症状、体征的变化情况，包括咳嗽、喘憋和湿性啰音消失时间等;③观察治疗前后血清IL-4和IL-8含量的变化，分别于患儿住院后第一次抽血和出院前最后一次各抽血一次，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测血清IL-4和IL-8的含量;④观察两组患儿药物不良反应情况。

1.4  统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  疗效

实验组的治愈率、好转率和无效率分别为67.5%、27.5%和5.0%，而对照组的治愈率、好转率和无效率分别为37.5%、55.0%和7.5%，两组疗效差异有统计学意义（χ2=7.295，P=0.026）。两组有效率（治愈+好转）均大于90%，差异无统计学意义（P>0.05），进一步比较结果显示，实验组的治愈率明显高于对照组，对照组的好转率高于实验组，差异有统计学意义（P<0.05），而两组的无效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  妥洛特罗贴剂对改善临床症状和住院时间的影响

实验组患儿咳嗽消失时间和湿性啰音消失时间较对照组缩短，差异有统计学意义（t=2.409，P=0.018;t=2.876，P=0.005）;而实验组患儿喘憋消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（t=1.758，P=0.083）;实验组患儿住院时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义（t=2.464，P=0.016）。见表2。

2.3  妥洛特罗贴剂对毛细支气管炎患儿血清IL-4和IL-8含量的影響

治疗前两组患儿血清IL-4和IL-8的含量差异无统计学意义（P>0.05）。实验组治疗后血清IL-4较治疗前明显降低，差异有统计学意义（t=3.090，P=0.002），而对照组治疗后血清IL-4较治疗前有下降趋势，但差异无统计学意义（t=1.604，P=0.113）。实验组治疗后血清IL-8较治疗前降低，差异有统计学意义（t=3.056，P=0.003），同时对照组治疗后血清IL-8也较治疗前降低，差异有统计学意义（t=2.513，P=0.014）。见表3。

2.4  两组患儿药物不良反应

住院期间实验组患儿贴于胸部皮肤发生局部皮肤发红2例，揭去后未做特殊处理次日可自行消失，改为贴于上臂外侧未见皮肤发红，无其他不良反应。对照组未见药物不良反应。

3  讨论

目前关于毛细支气管炎的治疗策略，主要是在对症支持治疗的基础上通过雾化吸入的给药方式，主要包括吸入型β2受体激动剂（如沙丁胺醇或特布他林）、吸入型抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）及吸入性糖皮质激素（如布地奈德混悬液）这3种药物，根据患儿严重程度适当选择2联（β2受体激动剂+吸入型抗胆碱能药物）或3联（β2受体激动剂+吸入型抗胆碱能药物+吸入性糖皮质激素）[3]。妥洛特罗属于β2受体激动剂，具有较强且作用持久的支气管扩张作用，此外还具有促进支气管纤毛运动、抗过敏以及减少支气管黏液分泌等作用。药代动力学研究显现，妥洛特罗贴剂的最大浓度的几何平均比和从时间0到最终可量化浓度时间曲线下面积的几何平均比分别为0.944和0.960，因此妥洛特罗透皮给药方式的生物利用度较高，尤其适用于哮喘、毛细支气管炎等喘息性疾病[5]。有研究观察妥洛特罗贴剂辅助治疗哮喘的疗效，发现在糖皮质激素治疗的基础上加用妥洛特罗贴剂可明显提高哮喘控制试验评分和乔治呼吸问卷得分（george's respiratory questionnaire，SGRQ），证明妥洛特罗贴剂能有效改善哮喘控制和健康状况[6]。王文辉等[7]报道妥洛特罗贴剂佐治103例婴幼儿毛细支气管炎的临床疗效，治疗组在常规治疗的基础上加用妥洛特罗贴剂，而对照组则加用硫酸沙丁胺醇溶液雾化吸入，结果显示妥洛特罗贴剂治疗组和对照组的有效率分别为98%和84%，差异有统计学意义（P<0.05）。该研究结果显示，妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗的总有效率为95.0%，明显高于对照组（92.5%）。该研究结果和上述研究有相同之处，亦有不同点，可能与实验方法和研究对象差异有关。值得一提的是，由于婴幼儿生活自理能力和依从性差，妥洛特罗贴剂因其透皮吸收的独特给药方式不需患儿的特殊配合，还有效避免了口服药对婴幼儿胃肠道黏膜的刺激，在临床工作中患儿及家属更容易接受和理解。

呼吸道合胞病毒是引起婴幼儿毛细支气管炎最主要的病毒。呼吸道合胞病毒与上皮细胞结合并增殖，会导致上皮坏死和纤毛破坏。细胞破坏会进一步引起终末细支气管的炎症反应。而由细支气管腔内的细胞碎片和黏液组成的塞子，可导致细支气管阻塞、空气潴留和肺叶塌陷[8]。妥洛特罗贴剂可能通过有效降低气道阻力并增加肺的顺应性，进而发挥支气管扩张作用[9]。该研究结果证实，妥洛特罗贴剂联合雾化吸入对毛细支气管炎患儿的临床症状具有明显的改善作用，包括咳嗽和肺部湿性啰音消失时间明显缩短，与王文辉等[7]报道的结果基本一致。值得一提的是，毛细支气管炎患儿住院时间的长短与多种因素相关，包括疾病严重程度、氧饱和程度、患儿年龄等[10]。该研究进一步比较两组患儿的住院时间，发现妥洛特罗贴剂联合雾化吸入较对照组住院时间缩短，上述结果提示妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效确切。

毛细支气管炎本质上是由多种免疫细胞和炎症介质参与的炎症反应。有研究报道，妥洛特罗贴剂能显著降低过敏性哮喘小鼠肺组织中炎症细胞浸润，并减少肺泡灌洗液中IL-1β， TNF-α和 IL-4等炎症介质的产生。相对其他两种β2受体激动剂（沙丁胺醇和福莫特罗），妥洛特罗的气道抗炎效应更好[11]。IL-4是辅助性T淋巴细胞2（Th2）细胞主要分泌的细胞因子，研究发现IL-4参与机体免疫损伤，并对Thl7细胞的分化也有调节作用[12]。李红菊等[13]检测毛细支气管炎患者外周血IL-4含量，发现毛细支气管炎患者外周血IL-4含量为（109.11±13.67）pg/mL，显著高于对照组（63.25±7.90） pg/mL，证明IL-4在毛细支气管炎的病理生理中发挥关键作用。而关于妥洛特罗贴剂对毛细支气管炎患者外周血IL-4含量的影响目前尚未见报道，该研究发现经妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗后，血清中的IL-4含量从（78.07±14.46）pg/mL降至（66.96±17.48）pg/mL，表明妥洛特罗贴剂对毛细支气管炎的免疫反应具有一定的抑制作用。

综上所述，妥洛特罗贴剂联合雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效确切，对患儿咳嗽、湿性啰音等临床表现具有一定的改善作用。妥洛特罗贴剂操作简便，患儿依从性高，为毛细支气管炎的治疗提供了一种新的选择可能。

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（收稿日期：2020-08-06）

[基金项目] 广西卫计委自筹经费科研课题（Z2015215）;广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（S2018015）。

[作者简介] 王菲（1980-），男，本科，主治医师，研究方向为儿科呼吸、消化、神经系统疾病的诊治。

[通信作者] 姚臻（1972-），女，本科，主任医师，研究方向为儿科呼吸系统疾病及危重症疾病的诊治，E-mail：yz3938846 @163.com。