围术期限制饮食与肿瘤预后

翁梅琳 缪长虹

肿瘤是一种多因素介导的疾病，其特征为原癌基因和抑癌基因的DNA突变。激活的原癌基因和灭活的抑癌基因促进和维持肿瘤的增殖，逃避生长抑制和细胞死亡。这些突变也是细胞代谢改变的原因，最终促进肿瘤细胞的存活、生长和转移。

有30%～50%的肿瘤可通过避免接触危险因素来预防，如减少酗酒、避免抽烟、保持健康的体重、定期锻炼和避免感染等。一些流行病学研究结果表明，增加大量植物性食物(如蔬菜、全谷物、豆类、水果)和限制动物脂肪、肉类、乳制品的摄入能减少患肿瘤的概率。饮食干预可对肿瘤发病产生明显影响，在肿瘤治疗中发挥重要作用。迄今为止，肿瘤的主要治疗方式包括手术治疗、化学治疗(简称化疗)、放射治疗(简称放疗)和靶向治疗等，这些治疗方式的选择根据肿瘤的类型和分期而定。大多数化疗药物作用于快速分裂的肿瘤细胞，但同时也可破坏正常细胞(如骨髓、胃肠道、心脏和毛囊)从而产生各种不良反应，如骨髓抑制、疲劳、呕吐、腹泻，严重者可死亡。与化疗相比，限制饮食既可保护机体正常细胞应对化疗、放疗和其他治疗带来的伤害，也可通过给肿瘤细胞创造一个不利的环境来提高化疗、放疗的疗效。

1 肿瘤的代谢改变

肿瘤的重要特征是代谢失调，由于糖酵解上调和氧化磷酸化下调(Warburg效应)导致了高葡萄糖消耗。这种代谢状态的改变通常是对遗传和表观遗传改变的补偿，迫使肿瘤细胞采取替代策略来产生能量，以及肿瘤细胞生存和增殖所需的氨基酸、脂肪酸(FA)和其他代谢物，并可能导致活性氧物质的产生和积累，从而发生更多的突变[1]。

肿瘤细胞的特征是癌基因[如胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)或其下游效应因子，GTP结合蛋白RAS/RAF和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肿瘤抑制因子磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)]的累积突变，其可独立或部分地导致增殖途径的组成性激活[2]。相反，肿瘤中抑癌基因[如视网膜母细胞瘤基因(Rb)、p53、p21、PTEN]的功能丧失突变，使肿瘤细胞忽略了抗增殖信号[3]。p53的丢失不仅影响DNA修复、细胞周期停滞和凋亡，还可通过增加糖酵解促进合成代谢和氧化还原平衡来促进肿瘤的发生。肿瘤细胞有各种各样的突变和改变，使其对极端饮食条件(如限制饮食或某些生酮饮食)引起的生长因子和营养物质的变化具有潜在的敏感性。

2 限制饮食对正常细胞和肿瘤细胞的差异效应

正常细胞在营养缺乏的环境中(如限制饮食)会减少细胞分裂，利用脂肪、蛋白质、细胞器分解产生的代谢产物，高度抵抗外界应激。而肿瘤细胞不断自我增殖，不断获得癌基因[如ras、Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)]发出的增殖信号，对抑癌基因(如Rb、p53、PTEN)发出的信号不应答。这种差异的应激抵抗(differential stress resistance，DSR)可使正常细胞抵御化疗的毒副作用，而肿瘤细胞在化疗面前变得脆弱。低水平的胰岛素样生长因子1(IGF-1)减少了正常细胞内有丝分裂信号通路，下调了IGF-1R下游的两个受ras和Akt调控的主要通路，激活了p53和p21，同时调节超氧化物歧化酶(SOD)的保护性转录因子叉头框蛋白(FOXO)、早期生长应答因子1(Egr1)和其他应激抵抗基因来诱导细胞周期停滞。许多动物实验证实，限制饮食可减轻大剂量化疗的毒副作用。Cheng等[4]的研究证明，长期限制饮食还能通过改变造血干细胞的信号转导途径，促进其自我更新，减轻cAMP产生的免疫抑制,降低死亡率。Brandhorst等[5]的研究证实，长期限制饮食可促进血液系统、肝脏、肌肉、神经系统的再生能力，尤其在化疗引起组织损伤后。Lee等[6]的研究证实，限制饮食48～72 h可保护小鼠免受致命剂量阿霉素和依托泊苷的伤害。

肿瘤细胞的生长需要富含营养的环境，限制饮食导致的葡萄糖、氨基酸的缺乏对肿瘤细胞非常不利。肿瘤细胞高度嗜糖，主要依赖糖酵解而非氧化磷酸化(Warburg效应)提供的能量和生物合成前体进行增殖。这些特性都会使肿瘤细胞对周围环境的改变非常敏感，即差异的应激敏感性(differential stress sensitization，DSS)。目前许多动物实验的结果均提示，与单用化疗相比，限制饮食与化疗联用的疗效更佳，不良反应更少[7-9]。在动物模型中，周期性限制饮食可延缓黑色素瘤、胶质瘤和乳腺癌的进展，增加环磷酰胺(CP)和阿霉素(DXR)对这些肿瘤的疗效。在4T1期乳腺癌细胞中，限制饮食的作用是通过增加Akt和S6激酶磷酸化，以及增加氧化应激、caspase-3裂解、DNA损伤和凋亡来介导。已有多项研究均得出一致的结果，数据可靠，临床转化潜力大,目前正在开展临床试验评估限制饮食能否加强肿瘤治疗的疗效。因此，限制饮食和模拟限制饮食(FMD)有可能通过促进肿瘤细胞而非正常细胞的死亡来有效地预防和治疗肿瘤。

3 限制饮食和FMD在人类肿瘤治疗中的应用

针对大多数患者在化疗期间很难耐受多日纯水限制饮食，研制出一种FMD，其能使患者在进食的同时达到与限制饮食相似的效果。FMD第1天每天提供热量4 600 kJ (蛋白质11%、脂肪46%、碳水化合物43%)，第2～5天提供热量3 000 kJ/d (蛋白质9%、脂肪44%、碳水化合物47%)[5]；因此，脂肪和复合碳水化合物是FMD的主要热量来源。这种低卡路里、低蛋白质、高复合碳水化合物和高脂肪的饮食模仿了限制饮食对应激抵抗相关标志物的影响，包括降低葡萄糖和IGF-1水平，升高酮体和胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)的水平。FMD可增强化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，同时保护小鼠免受其毒性，这一发现促使了多项临床试验的进行。目前正在进行临床试验(如NCT01802346、NCT02126449、NCT02710721和NCT01954836)来评估FMD与化疗联合使用时对人体内肿瘤的疗效作用[1]。有一项研究[10]提示，一些肿瘤患者在化疗期间自愿限制饮食，不良反应较少，且耐受性良好。另一项临床试验[11]也证实化疗前限制饮食具有安全性，该试验自2009～2012年招募18例受试者，在接受化疗前进行限制饮食；结果显示，在接受化疗前限制饮食72 h组化疗潜在的不良反应和白细胞的DNA损伤均较正常饮食组减少，但限制饮食24 h组与正常饮食组的差异无统计学意义。在莱顿大学医学中心，13例早期人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者被随机纳入临床试验(NCT01304251)，评估化疗前限制饮食48 h的安全性；结果表明，短期限制饮食具有良好的耐受性和安全性，可能会减少化疗带来的血液系统毒性和对健康细胞(淋巴细胞和髓系细胞)的损伤[12]。目前有几项正在进行的临床试验旨在评估FMD在减轻乳腺癌和前列腺癌患者的化疗不良反应和增强化疗对肿瘤细胞杀伤等方面的作用。在这些临床试验中，FMD在化疗前3 d开始，一直持续至化疗后1 d。虽然仍需要更多的临床随机对照试验来确定FMD具有保护正常细胞抵御化疗不良反应和增强肿瘤细胞对化疗敏感性的作用，但这些先导性临床试验已初步支持了FMD在肿瘤治疗中的潜在疗效。

4 基础科研向临床转化

临床前研究和临床研究已证实代谢紊乱在肿瘤发生和发展中的重要作用。肿瘤细胞中一些最常见的突变可导致信号转导蛋白激活和代谢途径改变。因此，肿瘤细胞需要异常高的葡萄糖水平来提供糖酵解需要的ATP和其他增殖、存活所需的代谢物。这些变化使肿瘤细胞易受葡萄糖、代谢物和生长因子缺乏，以及限制饮食产生的其他变化的影响。DSR和DSS反应为限制饮食和FMD在动物模型中提高其无瘤生存率提供了基础，特别是在与化疗和新治疗方法(激素治疗、免疫治疗等)联合应用时。正常细胞和肿瘤细胞对限制饮食的差异效应似乎部分依赖于葡萄糖和IGF-1的缺乏，但也可能涉及其他的因子和代谢物。限制饮食和FMD将如何影响新的肿瘤疗法，包括激素疗法和免疫疗法等？限制饮食和FMD与化疗或其他治疗方法联合使用时能否影响转移性肿瘤患者的无瘤生存期？这些都需要更多设计良好的随机对照试验来评估。由于这种方法基于饮食疗法,并与FDA已经批准的标准药物相结合，一旦大型临床试验证明其具有有效性，其在临床转化的可能性很高。

现在绝大部分手术患者均于术前一天晚上开始限制饮食，以避免术中反流误吸的发生[13]。反流误吸的危险主要来自固体食物，故近年来允许患者饮用含糖类的清饮料。优化围术期饮食管理是加速康复外科(ERAS)促进患者术后早期康复的举措之一。ERAS协会推荐在术前6 h可食用固体食物，术前2 h可饮用含糖类的清饮料来预防术后的口渴、饥饿、胰岛素抵抗，术后尽早恢复口服饮食[14]。然而，该举措目前尚缺乏高质量的循证医学证据支持，与本文的观点相反。因此，有必要对限制饮食抑制肿瘤的恶性进展，减少围术期应激进行更深入的研究，为围术期饮食管理提供更多的理论依据。目前术前限制饮食能否减少手术应激，改善患者预后，尚待研究证实。已证实减重手术前低热量饮食可减轻肝脏重量，便于手术操作，改善患者的预后，故限制饮食已成为减重手术围术期管理的常规操作[15]。一些临床试验(器官移植手术、与化疗联合使用)的结果均提示，限制饮食具有很好的安全性和可行性，可减少不良反应，改善预后，前景值得期待[16-17]。

5 总 结

综上所述，许多临床前数据提示限制饮食在加强应激抵抗、预防疾病、促进疾病治疗、刺激造血干细胞更新、延缓衰老方面具有重要的潜在作用。但仍然需要更多设计良好的临床试验来研究围术期限制饮食管理的问题，包括限制的成分，限制的时间，限制的量，能否减少围术期并发症，能否改善肿瘤患者的预后。如若成功，围术期限制饮食策略可作为一种潜在的预防手段来保护器官和组织、抵抗应激、减少围术期并发症、改善肿瘤患者的预后。