胰管结石合并胰腺癌的诊治现状

严勇，孙航，吴传新

（重庆医科大学附属第二医院，重庆）

0 引言

胰管结石是位于胰腺导管内的结石，目前病因尚不明确，有学者认为与酗酒相关，且多数患者有慢性胰腺炎病史。主要症状为腹部不适或疼痛、消瘦、消化道症状，更有甚者造成胰源性门脉高压[1]。由胰管结石合并慢性胰腺炎发展为胰腺癌的过程可能为胰腺慢性炎症、结石梗阻与局部刺激，导致主胰管上皮杯状细胞不典型增生和鳞状上皮化生，进一步恶变为胰腺癌。同时，胰管结石合并感染导致胰腺慢性炎症，在炎症与机体抗炎过程中胰管多处形成不同程度狭窄，在组织不断地修复过程中组织增生超过了正常修复范围，就像皮肤瘢痕一样，形成新生物[2]。胰管结石合并胰腺癌的临床表现不典型，常与单纯的胰管结石具有共性表现，缺乏特异性症状，早期不易诊断，贻误治疗时机。因此，探讨胰管结石的治疗管理策略及胰管结石合并胰腺癌的早期诊断、治疗具有重要意义。

1 流行病学

胰管结石疾病并不常见，在人群中发病率低于5%。可想而知，胰管结石合并胰腺癌的发病率则更低，目前国内外对其发病率还没有一个很好的统计研究。何振平等通过回顾性研究统计出43 位胰管结石患者中有8 位患者合并胰腺癌[1]。更有周泉波等统计出9 例通过各种影像学技术诊断为胰管结石合并胰腺癌的患者，均接受手术治疗，并行病理组织活检，其中8 例活检结果为胰腺癌，仅有1 例行剖腹探查取两次病理组织活检均提示慢性炎症，随后放弃手术切除病灶，但在1 年半后复诊时已经发展为胰腺癌并肿瘤广泛转移而失去手术机会[3]。这些研究均说明胰管结石和胰腺癌之间有着密切的联系。

2 危险因素及可能的分子机制

胰管结石致癌是多个步骤演变的过程，其演变的确切发生机制尚未完全明确。现有研究表明，结石的长期存在可致使局部刺激，导致出现胰液淤积、慢性细菌感染、慢性胰腺炎、胰管梗阻，从而导致主胰管上皮杯状细胞不典型增生和鳞状上皮化生并最终发生癌变[2]。而慢性胰腺炎也可引起胰管结石，后者加剧胰腺炎症，反复慢性炎症刺激诱发肿瘤的生成。

2.1 胰管结石形成的危险因素

胰管结石的病因尚不清楚，可能与酗酒、胆道疾病、甲状旁腺功能亢进以及遗传因素有关，但可以肯定的是胰管梗阻和胰液中钙浓度升高是形成结石的根本原因。最近的研究表明，人正常胰液中含有一种钙稳定剂，即胰石蛋白（pancreatic strone protein，PSP），其属于胰腺分泌的应激蛋白家族成员之一，主要由胰腺腺泡细胞合成和分泌，是胰腺外分泌产物，胃肠细胞等也有少量合成和分泌[4]。它通过结合碳酸钙的活性位点，抑制碳酸钙晶体从胰液中析出，进而抑制胰管结石的形成和沉淀。在上述致病因素的作用下，胰腺腺泡细胞的结构和功能发生改变，从而导致PSP 的合成和分泌减少，引起胰液中的碳酸钙相对过饱和，碳酸钙不再受到抑制而形成晶体，最终致使胰管结石发生[5]。

2.2 胰管结石合并胰腺癌的分子机制

从分子生物学机制而言，则与各类恶性肿瘤类似，如慢性炎症因子过度刺激以及生长因子及其受体异常、原癌基因的激活或过度表达、抑癌基因的失活、DNA 错配修复基因异常等多重因素共同调节[6]。

白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）：典型的促炎细胞因子IL-6 也具有促肿瘤作用[7，8]。体外研究表明，胰腺癌细胞系和癌症相关成纤维细胞均可产生IL-6，IL-6 可能起自分泌和旁分泌刺激作用，导致肿瘤细胞迁移和侵袭增加，以及上皮向间质转化[9，10]。在胰腺癌患者血清、胰液和组织中，IL-6 水平较健康对照者明显升高。这表明IL-6 在胰腺癌的发生发展，特别是迁移和侵袭过程中起着重要的作用。

白细胞介素-10（interleukin 10，IL-10）：IL-10 是一种有效的抗炎细胞因子，几乎所有免疫细胞和肿瘤细胞均可分泌IL-10。一方面，IL-10 可以抑制NF-κB 信号传导，发挥抗肿瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，它可以使细胞成熟和分化，从而促进癌症的免疫逃避。Padoan 等发现在胰腺癌患者标本中，IL-10 的表达明显高于正常胰腺组织，提示IL-10 可能参与胰管结石、慢性胰腺炎向胰腺癌转变的过程。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β 是一种具有抗炎和免疫抑制作用的多效细胞因子，其作用复杂而矛盾。在生理条件下，TGF-β 在细胞增殖和分化中具有充分证明的作用，而其作用在癌症中可能有所不同，具体取决于肿瘤发生的阶段[11]。在早期阶段，TGF-β 可能起抑制肿瘤的作用，主要是通过抑制细胞周期进程，但在后期阶段，它通过诱导上皮向间质转化增强肿瘤的侵袭和转移[12]。而胰腺癌组织中TGF-β 呈高表达，所以其在胰腺癌的侵袭和转移过程中亦起着不可小觑的作用[13]。

原癌基因K-ras 的激活：此基因的异常在多种肿瘤中均存在，但在胰腺癌中突变发生率最高[4]。野生型K-ras 编码的蛋白是一种具有鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶活性的鸟苷酸结合蛋白，但发生突变后，这种GTP 酶的活性降低，致使细胞生长失控，亦有报道称慢性胰腺炎患者粘液细胞增生灶中K-ras 基因突变也很常见，提示K-ras可能在胰管结石致癌过程中起重要作用[14]。

抑癌基因p16 的失活：这是一种参与调控细胞周期的基本基因，负调节细胞增殖及分裂，在人类大部分肿瘤细胞株发现有纯合子缺失、突变，p16 基因失活在超过70%的胰腺癌中出现，故此基因可能在胰腺癌的发生发展过程中扮演重要角色。

DNA 错配修复基因失活：这是与恶性肿瘤相关的第三类肿瘤基因，与胰腺癌发生发展也有密切关系，其突变主要表现为简单重复序列的异常，即微卫星不稳定性。现已知DNA复制差错的细胞系显示对烷基化物无效，此表现有助于化疗方案的选择。但胰腺癌微卫星不稳定性的研究结果目前尚有争议，因此DNA 错配修复基因与胰腺癌的关系仍有待进一步的研究。

端粒酶逆转录酶活性异常：人体正常组织细胞中端粒酶逆转录酶活性均为阴性，而胰腺癌是高度恶性肿瘤，大部分胰腺癌组织中端粒酶逆转录酶活性异常[15]。薛福龙等将46例胰腺癌患者标本通过胰腺癌以及癌旁组织进行收集，并进行免疫组化染色和HE 染色，最终分析得出39 例患者胰腺癌组织中端粒酶逆转录酶呈阳性，而癌旁组织中仅有12 份标本显示为阳性，胰腺癌组织中端粒酶阳性明显高于癌旁组织，由此推测端粒酶活性异常在胰腺癌的发生中起重要作用[16]。

3 诊断

结合临床，对于慢性胰腺炎和胰腺结石早期诊断方式多样，确诊率极高，但胰腺癌表现早期类似于胰管结石，缺乏特异性症状，故诊断困难。目前对于胰腺癌的影像学检查应遵循完整、精细、动态以及立体的基本原则。超声的简便易行，CT 较好的空间、时间分辨率，MRI+MRCP 的准确性，这些影像诊断技术均有助于慢性胰腺炎和胰管结石的诊断，但由于合并胰腺癌的病例少，对合并胰腺癌的漏诊率仍然很高[17]。因此，胰管结石合并胰腺癌诊断应注重慢性胰腺炎和胰管结石病史，对于有上述病史的病人在短时间内症状进行性加重，发作频繁或合并梗阻性黄疸，应高度怀疑是否并发胰腺癌，须做进一步检查，如CT、MRI 等来明确。B 超和CT 是本病首选的影像学检查方法，可发现胰腺的占位性病变[18，19]。胰腺薄层扫描增强CT 对胰管结石合并胰腺癌的诊断和治疗有重要的意义，可明确结石和肿物的大小、部位、形态、内部结构及与周围结构的关系，并能够准确判断有无肝转移及显示肿大淋巴结，以及后期可行三维重建进一步明确胰腺癌病变本身情况、病变与扩张胰管及周围结构的关系等信息，这些信息可以很直观地表明能否手术切除癌变病灶以及手术切除方式。MRI+MRCP 对结石部位、胰管狭窄和扩张程度敏感，并显示胰管和胆管受肿瘤侵犯程度及继发性改变，结合CT 诊断率更高。超声内镜引导下细针穿刺细胞学检查是诊断胰管结石合并胰腺癌的金标准，对于具有实体胰腺肿块的患者，此方法的诊断敏感性为54%-96%，特异性为96%-98%，准确度为83%-95%[20]。

根据以往研究，有以下症状有助于胰管结石合并胰腺癌的诊断：①合并胆管狭窄梗阻及黄疸；②合并糖尿病史；③有酗酒病史，伴酒精性慢性胰腺炎；④发生于年轻人的胰管结石，且症状较剧烈；⑤已诊断为慢性胰腺炎，出现消瘦、腹泻加重。

4 治疗与预防

对于单纯胰管结石者，或合并慢性胰腺炎者，可行ERCP+ 体外冲击波碎石术（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）联合治疗，同时收集胰液行肿瘤标志物和癌细胞检测，排除胰腺癌[21，22]；可行胰管切开取石，胰肠吻合术或者内镜下取石，以清除结石，解除梗阻，通畅引流，胰管减压。术中应仔细探查，若怀疑病变性质为恶性者，应在术中取标本送快速冰冻切片明确病变性质。因为有相关病例报道，术前检查仅提示胰管结石合并慢性胰腺炎，但行手术治疗后于病理标本中发现小胰癌。若快速冰冻切片证实为良性病变者，亦不排除假阴性可能，术后需要定期复查、长期随访，发生恶变尽早手术。

对于胰管结石合并胰腺癌者，手术切除癌变病灶是最为确切有效的治疗方法。手术原则是切除癌变病灶，做到根治肿瘤，并且取尽残留胰管内结石，解除梗阻，通畅引流，胰管减压，尽量保留胰腺内外分泌功能，以及消除患者疼痛症状[23]。胰腺癌变病灶位于胰头、病变局限者，可行根治性胰十二指肠切除术。对于癌变病灶位于胰体尾部者，由于病灶位置原因，早期易发生胰周组织及血管侵犯，并且慢性胰腺炎易形成胰腺组织与胰周组织的粘连，一般主张行包括癌肿及脾脏在内的联合脏器切除；如肿瘤病灶大，侵犯广泛，但只要无远处转移，应当争取全胰切除术；确诊合并有远处转移或晚期癌肿而不能切除者，外科治疗应当以缓解症状，改善生活质量为治疗目的，亦可选择化疗、免疫治疗、放射治疗等治疗方案，其目的也是尽可能预防与减轻疼痛，提高生活质量[24]。近期的研究也在逐步探索这些新兴治疗对于胰腺癌治疗的价值，并且目前初步反馈的结果表明其具有良好的前景。

对于胰管结石合并胰腺癌的预防，笔者认为最关键的应是对胰管结石的预防，比如避免酗酒、吸烟、低脂饮食等，还有及时治疗胆石症等。鉴于有取下病理标本后才发现小胰癌的先例，若确诊胰管结石，则更应该早期清除结石，避免进一步发展为胰腺癌。

5 总结与展望

尽早识别出具有胰管结石并且有高度恶变倾向的患者，并制定适当的随访计划将使高危患者能够及早得到治疗，同时也可以防止对单纯胰管结石进行不必要的胰腺切除手术。这可以通过执行大型回顾性研究和前瞻性研究来实现，这些研究需要长期随访这些患者，这将有助于更好地了解疾病过程。此外，将能够识别与这些恶变前状况相关的风险因素，这为针对这些恶变前状况筛选目标人群的可能性提供了可能性。