鸡血藤提取物抗动脉粥样硬化的研究进展

周柳芳 黄照河 杨彩艳 周柳平 李志乐

(右江民族医学院，广西百色市 533000)

【提要】 鸡血藤作为一种临床应用率较高、活血化瘀的中药，其药用历史久远，临床上其复方制剂被广泛应用于冠状动脉性心脏病、脑栓塞、颈动脉粥样硬化症等疾病的防治，其化学成分复杂，其中异黄酮类化合物最多，为其指标性、活性成分。本文通过总结近年来鸡血藤化学成分分析、鸡血藤防治动脉粥样硬化相关药理作用及其临床应用，为鸡血藤的深入研究与开发利用提供参考和依据。

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是动脉硬化病变当中的一种类型，是严重危害人类健康的一种疾病。其病理机制目前尚未完全阐明，目前有脂质浸润学说、血栓形成和血小板聚集学说、损伤反应学说、单克隆学说等等[1]。本文从AS形成的危险因素及病理机制着手，通过总结近年来鸡血藤化学成分、鸡血藤防治AS的相关药理作用及其临床应用，为鸡血藤的深入研究与开发利用提供参考和依据。

1 鸡血藤及其主要化学成分

鸡血藤，最早被记载于《本草纲目拾遗》，为豆科植物密花豆的干燥藤茎，又名大血藤、血风藤、三叶鸡血藤，因其藤汁赤如鸡血而得名，其主要分布于广东、广西及云南地区，其味苦、甘，性温，归肝、肾经，具有活血补血、调经止痛、舒筋活络等功效，为补血、活血的传统中药，常用于月经不调、风湿痹痛、麻木瘫痪、血虚萎黄等病症的治疗[2-4]。鸡血藤的提取物化学成分复杂，到目前为止，从鸡血藤中发现的化合物结构类型主要有黄酮类、木脂素类、萜类、甾醇类、蒽醌类、内酯类、苷类及其他类型化合物，其中异黄酮类化合物最多，为其指标性、活性成分，目前已分离出的黄酮类化合物就有60多种[5-6]。鸡血藤化学成分的协同机制多样化，药理作用极为广泛，具有抗氧化、抗血小板聚集、调节血脂、免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、对酪氨酸酶双向调节、抑制破骨细胞生成并刺激软骨形成以及镇静催眠等作用[7]。

2 鸡血藤抗AS的作用机制

2.1 调节脂质代谢 AS的脂质浸润学说是由德国病理学家Virchow于1863年所提出，认为AS病变主要是因血浆脂质水平增高所引起[8]。浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，特别是氧化修饰低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)促进了AS的发生发展[9-10]。高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)参与胆固醇的外向转运，减少细胞内胆固醇蓄积，抑制白细胞黏附，防止泡沫细胞形成，从而发挥其抗AS作用。高甘油三酯血症是AS的独立危险因素，其导致 AS的原理是富含甘油三酯(triglyceride ，TG)的脂蛋白易形成LDL，LDL受体活性下降，使LDL清除减少，血浆中的乳糜微粒易进入血管内膜，氧化损伤血管内皮，从而导致AS发生[11]。因此，调节血脂代谢异常已成为防治AS的一个重要环节。

研究表明鸡血藤醇提物可显著降低大鼠血清中总胆固醇(total cholesterol ，TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平和肝脏TG含量，显著提高大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平、肝组织谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力,提示可能与其抗氧化能力的提高和脂质代谢相关酶活性增加有关[12]。王巍等[13]发现鸡血藤具有降低TC、升高HDL-C从而延缓AS的作用。张志萍等[14]采用灌喂高脂饲料复制高脂血症大鼠模型，观察了鸡血藤对高脂血症模型大鼠的降脂作用，同时还观察了其对血浆超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和脂质过氧化物(lipid peroxide，LPO)含量的影响，结果表明鸡血藤可降低高脂血症大鼠的血浆SOD和LPO含量，还可以降低血清中TC和TG水平，并升高HDL、降低LDL-C水平。此外，实验表明，从鸡血藤中分离出的刺芒柄花素及其衍生物XH601均能显著降低高脂血症模型鼠中血清 TC、TG、LDL-C 的含量及载脂蛋白B和载脂蛋白 E的水平，提高血清HDL-C的水平。由此可见，关于鸡血藤调节血脂的机制研究中，其可以通过降低LDL、TG，升高HDL等脂质指标，同时抗脂质过氧化来调节脂代谢途径，改善脂代谢失衡，从而抑制动脉壁内膜下泡沫细胞形成和中膜平滑肌增生，抑制白细胞黏附，保护血管内皮而达到防治AS的作用[15-16]。但鸡血藤含有多种药效成分，其余活性成分抗AS的作用机制尚需进一步深入研究。

2.2 抗炎抗氧化 20世纪90年代，Ross[17]就提出了“AS是一种慢性炎症性疾病”的概念，指出AS是血管壁细胞与血液细胞在炎性因子和增殖因子的相互作用下所导致的一种血管损伤的反应和修复的过程，其发生发展与氧化应激关系密切。正常情况下体内氧化与抗氧化处于动态平衡,当机体遭受有害刺激时，氧自由基的生成与抗氧化能力之间失去平衡，以致体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)增多而导致氧化损伤。ROS在AS病理过程中扮演重要角色，可以通过改变内皮细胞功能(灭活 NO、诱导内皮细胞凋亡、增加内皮细胞黏附分子表达、刺激炎症因子)等作用而参与AS的发生发展[18]。由此可见，各种炎症细胞和大量炎症介质参与AS的全部病理过程(脂质点出现-脂质条纹出现-斑块前期-粥样斑块-纤维粥样斑块-复合病变)，故抗炎抗氧化为防治AS的一个重要方向。

Toyama等[19]通过研究发现，鸡血藤中的水提物具有强大的氧自由基清除活性和抗氧化作用，认为鸡血藤可用于治疗氧化应激相关疾病。黄诗琦等[20]采用腹腔注射大肠杆菌菌液的方法，建立小鼠大肠杆菌败血症模型，结果发现，鸡血藤总黄酮可抑制白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子水平，进而发挥抑制炎症的作用。刘仰斌等[3]研究发现鸡血藤总黄酮可以提高血清GSH-Px含量、降低血清NO水平。赵尉丹等[21]研究发现鸡血藤总黄酮预处理和后处理均能抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激引起的NO和ROS水平的明显升高，证明鸡血藤总黄酮具有良好的抗氧化应激活性，且用作治疗药物效果更明显。

鸡血藤可通过抑制各种白细胞介素、TNF-α等炎症细胞因子的水平， 提高抗氧化物酶的活性,抑制氧化应激反应, 具有良好的抗炎、抗氧化功效，其活性成分、作用靶点、通路和途径等研究将为临床中草药治疗AS提供新的思路和线索。

2.3 抗凝、改善血液流变学 AS发病机制的研究已经经历了一个多世纪，其中血小板聚集、血流动力学和血栓形成学说认为血小板聚集和血栓形成是形成动脉硬化的病理学基础。当血压升高、血管局部狭窄所产生的湍流和切应力变化时，血流动力学发生变化，动脉内膜内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，内膜下的组织被暴露，此时血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)激活血液中的血小板，使之黏附、聚集于内膜上，形成附壁血栓[22]。此外，血脂含量增加会引起血液黏稠度增高，导致凝血系统发生相应改变。研究表明[23]高脂血症模型家兔血液多呈高凝和低纤溶状态，表现为PAF诱导的血小板聚集显著增强，部分凝血活酶时间明显缩短，优球蛋白溶解时间显著延长。

我国多部药典均有记载鸡血藤是一味活血化瘀经典中药,其具有明显的“去瘀血、生新血”等作用,与阿司匹林一样作用于血液、血小板以及内环境中，以改善血凝状态、调节血液微环境为特征。现代药理研究[24]发现，鸡血藤的提取物具有抗血小板聚集，改善血液流变学，促进血液循环的作用。张浩等[25]发现鸡血藤醇提取物剂量依赖性地抑制腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸及多种胶原激动剂引起的血小板活化和聚集。李才堂等[26]研究发现丰城鸡血藤总黄酮各剂量均能抑制ADP、胶原和凝血酶诱导的大鼠血小板聚集,并能减少血栓形成的重量，具有明显的抗血小板聚集及抗血栓形成的作用。研究[27]发现，从鸡血藤中分离出的异黄酮类物质主要包括密花豆和花崖豆藤，密花豆与其他活血化瘀药一样能扩张外周血管，增加器官血流量，并能显著降低实验性高血黏滞症动物的血液黏度；花崖豆藤的体外实验显示其具有抗凝血酶、促进纤维蛋白溶解、延长优球蛋白溶解时间的作用,对凝血系统具有一定的影响。目前研究发现可能与其抗血小板聚集、改变血液的有形成分有明确关系，但其发挥活性成分及改善血液的流动性、血管和心脏的黏弹性等方面的机制有待进一步研究明确。

2.4 保持斑块稳定性 稳定性不同的斑块结构差异明显，稳定性差的斑块中含有大量的炎性细胞(主要是巨噬细胞)，平滑肌细胞减少，纤维帽变薄，从而变成易损斑块，易发生破裂而引发急性心脑血管事件。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)是一类具有降解细胞外基质活性的蛋白酶超家族，其中MMP-9与AS斑块的不稳定性尤为相关，其能够降解血管基底膜，增加内皮细胞的通透性[28]。何金邦等[29]发现急性脑梗死患者的血清TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平与颈动脉粥样硬化斑块性质有着密切联系，斑块稳定性越差，血清TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平越高。而许多学者研究证实[30-31]鸡血藤中的芒柄花黄素可显著降低模型大鼠脑内基质金属蛋白酶活性及MMP-9的表达，并显著减少诱导型一氧化氮合酶、TNF-α和 IL-1β等炎症因子的表达，从而保持斑块内胶原的含量，使纤维帽不易变薄，维持斑块稳定性，实现抗AS的作用。

3 临床应用

鸡血藤作为一种临床应用率较高、活血化瘀的中药，其药用历史久远，临床上多以中药复方形式应用于冠状动脉性心脏病、脑栓塞、颈动脉粥样硬化症、闭塞性血管炎等疾病的治疗，各有其用药经验和方法。谢清等[32]介绍周德生教授临床应用鸡血藤，与补气药、补阳药、养阴补血药、行气活血药、化痰祛湿药、搜风通络药等治疗缺血性中风的配伍与经验，达到标本兼顾、扶正与驱邪并治的功效。魏自敏[33]采用活血化瘀汤(鸡血藤、丹参、黄芪、红花等)治疗60例颈动脉粥样硬化的缺血性卒中患者，结果表明含有以鸡血藤为主方的活血化瘀汤可明显改善患者的血脂水平和降低颈动脉内膜-中膜厚度，防治颈动脉粥样硬化的发生与发展。

4 展 望

随着全球心脑血管疾病、动脉闭塞性疾病的发病率越来越高，发病人群的年轻化，家庭乃至社会医疗负担越来越重，已成为大家共同关注和亟须解决的公共卫生问题，如何在加强政府主导下更好的防治AS成为一个新的命题。鸡血藤是一味常用的活血化瘀中药, 易于被群众接受，但化学成分复杂,药理作用极为广泛，在治疗AS方面具有全面调节机体机能和多环节、多途径干预的优势，但尚缺乏大样本、前瞻性、系统性的科学研究。目前以实验研究为主，而临床研究较少，临床观察指标简单，今后的研究方向应为进一步将实验与临床相结合，更好地将鸡血藤的药理作用和临床应用联系起来，从而更有效、精准地指导临床合理用药和研发新药。此外，如何更好地发掘鸡血藤中抗AS的活性成分，探究鸡血藤是否能减少脑内基质金属蛋白酶的表达、抑制平滑肌细胞增殖、抑制微血管新生，以及减少免疫细胞浸润等防治动脉硬化疾病的作用新靶点、新通路，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。