左卡尼汀在生殖领域中应用的研究进展

周昕，孔飞燕，丁豪帅，常德辉

1中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，兰州730050；2甘肃中医药大学临床学院

左卡尼汀又名左旋肉碱，是一种人体内天然存在的能量代谢必需物质。左卡尼汀可将长链脂肪酸从细胞质转移到线粒体内，并进行三羧酸循环反应和脂肪酸的β氧化，为细胞提供能量[1]。在男性生殖系统内，左卡尼汀可通过促进脂肪酸的氧化为精子运动成熟提供能量。哺乳动物内左卡尼汀大部分通过食物来摄取，少部分可通过自身合成。游离的左卡尼汀通过饮食吸收或肝脏、肾脏合成后进入血液，再通过主动转运机制抵达并储存在组织中。生理条件下，血浆中左卡尼汀水平是通过饮食摄入、自身合成速率及肾脏重吸收机制来维持平衡的[2]。近年来，左卡尼汀在临床上逐渐应用于神经、心血管、泌尿等多种系统相关疾病的治疗，其在生殖领域的应用也不断扩大。本文对左卡尼汀在男性、女性生殖系统疾病治疗及辅助生殖领域中的应用进展作一综述。

1 左卡尼汀在男性生殖系统疾病治疗中的应用

左卡尼汀以游离和乙酰化两种形式存在于男性生殖系统中，附睾中的左卡尼汀水平是血浆中的2 000倍[3]。附睾自身不具有合成左卡尼汀的功能，其高水平的游离左卡尼汀是通过主动运输从血浆中获取的，然后再通过被动扩散到达精子内。附睾是精子成熟与储存的场所，附睾中游离左卡尼汀水平增加的时间与精子鞭毛运动的启动时间平行，而当左卡尼汀蓄积量不足时，附睾为精子提供能量的功能会出现障碍，从而影响精子的成熟[1]。此外，左卡尼汀还可以抑制生殖细胞凋亡及保护精子质膜完整性。左卡尼汀抑制生殖细胞凋亡的机制可能是抑制了FAS-FAS配体和Caspase-3、7、8介导的程序性细胞凋亡，对精子质膜的保护作用是通过影响蛋白激酶C介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系统，从而保护精子质膜免受活性氧的损害[4]。导致男性不育的常见原因包括精索静脉曲张、生殖道炎症、激素水平异常、遗传和免疫因素等[5]。研究表明，男性不育的发病机制与氧化应激损伤关联密切，因此应用抗氧化剂来减轻氧化损伤是提高精子质量、数量以及生育率的关键环节[6,7]。左卡尼汀是一种水溶性抗氧化剂，具有较高的安全性及有效性，被广泛应用于男性生殖系统疾病的治疗。

1.1 精索静脉曲张 精索静脉曲张引起的氧化应激可以导致精子质膜的脂质过氧化和DNA损伤，由此降低患者的精子质量及生育能力，由精索静脉曲张引起的不育占男性不育的21%～42%[8]。精索静脉曲张最主要的病理生理改变是氧化应激失调，左卡尼汀可清除过多的活性氧，降低氧化应激损伤，以减少生精细胞凋亡[9]。目前，治疗精索静脉曲张主要以手术为主，但对于低分级的精索静脉曲张是否采取手术治疗仍有争议[10]。Sofimajidpour等[10]研究证明，口服左卡尼汀与手术治疗Ⅱ级精索静脉曲张在改善精子相关参数方面具有相同的效果，认为口服左卡尼汀可以作为Ⅱ级精索静脉曲张手术的替代治疗。Busetto等[5]对104例精子相关参数异常的患者给予左卡尼汀和其他微量营养素治疗，结果显示患者治疗前后精子质量明显改善。Gual-Frau等[11]研究证明，口服包括左卡尼汀在内的抗氧化剂化合物可以增加Ⅰ级精索静脉曲张患者的精子DNA完整性，并提高患者配偶的自然妊娠率。对于低分级的部分精索静脉患者，口服药物治疗是否可以代替手术治疗仍需进一步证实。

1.2 特发性少、弱精子症 少、弱精子症引起的不育约占男性不育的70%，除了常见的导致男性不育的原因外，仍有一部分患者没有明确的病因，称为特发性少、弱精子症[12]。研究显示，30%～80%特发性少、弱精子症患者精液中的活性氧水平升高[13]。精液中左卡尼汀水平下降会导致抗氧化能力不足，从而对精子获能造成影响。研究证实，精液中游离的左卡尼汀水平与精子数量、活力及正常形态之间存在正相关关系，男性不育患者精液中的左卡尼汀水平显著降低[4]，补充抗氧化剂是治疗特发性少、弱精子症的方法之一[14]。商学军等[12]对左卡尼汀治疗特发性少、弱精子症的疗效及安全性进行了meta分析，结果显示左卡尼汀可以改善患者的前向运动精子百分率、精子活动率及配偶的自然妊娠率，但对精液量及精子密度无明显改善。Micic等[15]研究显示，经左卡尼汀与微量元素联合治疗6个月后，特发性少、弱精子症患者精液中的左卡尼汀水平显著升高，前向运动精子百分率、精子活性率以及DNA完整性均较前得到明显改善。Lipovac等[16]认为，与单用左卡尼汀比较，左卡尼汀与乙酰左卡尼汀联合治疗在改善特发性少、弱精子症患者前向运动精子百分率方面效果更显著。上述研究结果均显示左卡尼汀对特发性少、弱精症患者的精子功能有明显改善，但对此类患者配偶妊娠结局的影响仍需进一步研究。

1.3 生殖道炎症 男性生殖道炎症会造成精子功能障碍及活性氧产生过多，从而对精子数量、活动率、功能及DNA完整性造成不利影响，5%～12%的男性不育患者存在生殖道炎症病史[17]。左卡尼汀可通过清除过多的活性氧，并降低C-反应蛋白、白介素、肿瘤坏死因子等炎症因子水平，以减少炎症对精子的损伤[18]。治疗男性生殖道炎症的目的是减少或根除病原菌，并改善异常精子参数，从而提高患者的生育能力[17]。有研究者建议对生殖道炎症男性患者宜采取先抗生素后抗氧化剂的治疗方案，认为单用抗氧化剂不足以抗衡感染导致的氧化应激损伤，而单用抗生素即使达到了根除病原体的目的，但对生育功能的损害可能还未消除[17,19]。因此，先用抗生素后用抗氧化剂的治疗方案可能会获得更好的治疗效果，其应用效果有待研究。

2 左卡尼汀在女性生殖系统疾病治疗中的应用

左卡尼汀可以通过为卵母细胞提供能量、提高细胞抗氧化应激损伤能力、维持卵母细胞膜稳定性及激素水平等机制，提高女性的生育能力[20]。研究表明，人体内卵泡液中存在一定量的左卡尼汀，可能与卵泡发育成熟有关[21]。下丘脑中有较高水平的左卡尼汀，左卡尼汀可通过影响下丘脑-垂体-性腺轴刺激下丘脑分泌促性腺激素释放激素，从而提高血清中的生殖激素水平，由此影响女性生殖能力[20]。影响女性生殖的因素较多且比较复杂，包括子宫、输卵管、卵巢在内的各种妇科疾病均可能影响女性的受孕能力。女性生殖系统更易受到氧化应激损伤的影响，无论是单独使用还是与其他营养素和抗氧化剂结合使用，均能有效改善女性的生殖功能[20]。目前，在女性生殖系统疾病中左卡尼汀主要用于治疗多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和闭经等。

2.1 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征是育龄妇女最常见的一种内分泌疾病，其发病机制仍不清楚，发病特征是高雄激素血症和排卵功能紊乱，可导致多毛症、月经不调、不孕、高雄激素血症、胰岛素抵抗、脂代谢异常等，并且还会增加2型糖尿病和心血管疾病的发病概率[22]。有研究者提出，多囊卵巢综合征患者高雄激素血症、胰岛素抵抗的发生与血清左卡尼汀水平降低有关[23]。研究显示，多囊卵巢综合征患者血浆左卡尼汀水平与BMI、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白均呈负相关关系，左卡尼汀治疗有助于改善多囊卵巢综合征患者的体质量、HOMA-IR、空腹血糖水平以及血清胰岛素水平，并可降低心血管事件的发生风险[24,25]。但左卡尼汀对多囊卵巢综合征患者血脂的影响仍存在争议。Samimi等[25]研究显示，口服左卡尼汀(250 mg/d)治疗12周对患者血脂和游离睾酮水平无明显影响。而Ismail等[24]对克罗米芬耐药的多囊卵巢综合征患者给予L-肉碱(3 g)和克罗米芬联合治疗，治疗12周后患者总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平明显降低，排卵率、妊娠率及排卵前卵泡数量、雌二醇、孕酮激素水平均明显升高。Salehpour等[26]研究显示，对多囊卵巢综合征患者给予左卡尼汀(3 g/d)治疗3个月，患者血清低密度脂蛋白水平显著下降，高密度脂蛋白水平显著升高。笔者认为，左卡尼汀对多囊卵巢综合征患者血脂的影响可能与剂量及应用时间有关，仍需更多临床研究加以证实。对于克罗米芬耐药的多囊卵巢综合征患者，多项研究开始尝试新的联合治疗方案，包括左卡尼汀与克罗米芬、左卡尼汀与N-乙酰半胱氨酸以及左卡尼汀与二甲双胍的联用，结果均显示具有较好的临床疗效[21,24,27]。有研究提出左卡尼汀与二甲双胍联用是克罗米酚耐药的肥胖型多囊卵巢综合征患者的一线治疗药物，但该治疗方案的不良反应并不明确，仍需进一步研究[27]。

2.2 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症与女性不孕症密切相关，超过30%的不孕妇女患有子宫内膜异位症[28]。研究表明，卵母细胞受损是子宫内膜异位症导致不孕的原因之一，其具体机制可能与氧化应激损伤有关[29]。子宫内膜异位症患者颗粒细胞培养物中TNF-α水平显著升高，补充左卡尼汀可降低活性氧自由基含量，从而减少胚胎凋亡水平，改善卵母细胞的微管和染色体结构[20]。Giorgi等[30]发现，子宫内膜异位症患者的卵泡液会导致牛卵母细胞减数分裂异常，并证实使用左卡尼汀和N-乙酰半胱氨酸可以减少该分裂异常；该研究不仅证实了子宫内膜异位症导致不孕的部分机制，更为子宫内膜异位症的治疗提供了新的思路。

2.3 功能性下丘脑闭经 功能性下丘脑闭经是由于下丘脑促性腺激素释放激素分泌异常，引起促性腺激素释放减少，最终引起卵巢中雌二醇生成减少而导致闭经。心理压力、高强度训练、过度节食等均可影响下丘脑及其周围区域导致下丘脑闭经，目前功能性下丘脑闭经的治疗药物主要是激素以及具有神经活性的化合物[31]。乙酰左卡尼汀被报道是一种可以调节下丘脑功能的神经活性化合物[32]。Genazzani等[33]采用左卡尼汀联合乙酰左卡尼汀对功能性下丘脑闭经患者治疗12周，结果显示左卡尼汀可以对功能性下丘脑闭经患者的性腺轴、肾上腺轴及能量代谢等产生影响，有助于降低患者的皮质醇和淀粉酶水平，并提高低黄体生成素(LH)患者的LH水平，改善垂体对促性腺激素释放激素的刺激反应，提高机体合成和储存LH的能力。Genazzani等[31]研究显示，由于过度节食或高强度训练所致功能性下丘脑闭经患者可采用乙酰左卡尼汀治疗，此类患者月经周期的恢复与体质量升高并无明显相关性，一般在月经周期恢复3个月以后开始伴随体质量升高。

3 左卡尼汀在辅助生殖领域中的应用

体外培养精子、卵母细胞以及胚胎是辅助生殖中常用的技术，而体外培养时由于活性氧的过量产生会对培养细胞造成损伤[34,35]。因此，在培养液中加入左卡尼汀可改善体外精子、卵母细胞的质量，并促进胚胎发育。

3.1 冷冻精子技术 辅助生殖技术常使用精液冷冻保存，冷冻保存会造成精子的运动性降低、存活率下降、线粒体功能丧失等。精子冷冻解冻对精子产生的不利影响主要是由于活性氧的产生，除了氧化应激，精子凋亡增加也是精子损伤的另一种机制。在冷冻保护剂中添加左卡尼汀可模拟精子在附睾中的活体条件，更利于精子存活[34]。Zhang等[36]研究提示，在精子冷冻保护剂中添加左卡尼汀可显著提高解冻后精子的活力，并保护精子免受冷冻造成的DNA损伤，维持线粒体功能，这种防护作用在弱精患者的精液中表现更为明显。而Aliabadi等[34]研究显示，左卡尼汀可以降低冷冻解冻精子顶体反应百分比，有助于保护精子质膜和顶体的完整性，但不能提高精子的运动能力。

3.2 体外受精-胚胎移植 Kitano等[37]纳入214例曾接受体外受精-胚胎移植但未能成功受孕的患者，对其给予左卡尼汀口服治疗，结果显示患者治疗前后获得卵母细胞总数及其成熟率、受精率均无明显差异，但治疗后形态质量良好的胚胎明显增多。Kim等[38]研究表明，在胚胎培养液中加入左卡尼汀可以明显改善胚胎质量，提高胚胎植入率、临床妊娠率及持续妊娠率。决定胚胎移植成功的关键是子宫内膜容受性及胚胎质量，而左卡尼汀不仅对胚胎的发育至关重要，还会影响子宫内膜的容受性。Edris等[35]以曾经接受过胚胎移植且至少失败1次的不孕患者为研究对象，并对其采取口服左卡尼汀治疗，结果显示患者治疗后平均子宫内膜厚度、植入率、临床妊娠率及活产率均明显升高。

综上所述，左卡尼汀存在于人体内附睾及卵泡液中，也是体外培养液中重要组成物质，不仅是重要的能量转化物质，还具有一定抗氧化作用，广泛应用于生殖领域。左卡尼汀是类水溶性维生素，很少发生蓄积，目前尚未有单独使用左卡尼汀导致严重不良反应相关报道。左卡尼汀与其他药物联用治疗生殖相关疾病的报道也逐渐增多，但药物间的相关作用仍是不可忽视的问题。相信随着左卡尼汀对生殖系统影响机制的深入研究以及辅助生殖技术的快速发展，左卡尼汀在生殖领域的应用将会更加广泛。