痉挛性发声障碍的发病机制及诊疗研究进展

任佳，吕丹，于凌昱，刘世喜

四川大学华西医院，成都610041

痉挛性发声障碍(SD)最早由维也纳科学家Schnitzler等提出，又可称为喉部肌张力障碍，是一种特异性的局灶性肌张力障碍，主要表现为由中枢运动信息处理障碍导致患者在说话时出现喉部肌肉随意运动，从而发生不规律和不可控制的嗓音中断，并可伴有发音费力等症状[1]。目前，SD的临床诊断比较容易，但是其病因和发病机制仍未明确，现有的治疗方案也仅能改善症状，无法实现根治的目的[2]。本文就SD的发病机制及诊断、治疗进展作一综述。

1 SD的发病机制

现有研究证实，SD的发病与中枢神经系统异常有关，但具体机制还未明确。关于SD的发病机制，目前主要存在3种学说：①皮质抑制丧失。Samargia等[3]利用经颅磁刺激分别检测内收型痉挛性发声障碍(ADSD)组、肌紧张性肌张力障碍(MTD)组和对照组的第一骨间背侧肌(FDI)和咬肌的皮质静默期(CSPs)，结果发现ADSD组FDI的CSPs最短，MTD组其次，对照组最长；不仅如此，与其他两组相比，ADSD组咬肌的CSPs也最短；这表明ADSD和MTD患者在皮质抑制方面均可能存在一定的缺陷，只是以不同的方式表现出来[4]。②感觉输入障碍。与健康人群相比，SD患者的视觉时间性辨别显著增强或减弱，而触觉空间性辨别的感觉输入并未受到明显影响。不仅如此，在其他部位局灶性肌张力障碍的患者中也发现了感觉输入异常的现象，例如颈部肌张力障碍患者的躯体感觉时间性鉴别阈高于正常患者[4]，其他部位局灶性肌张力障碍疾病能通过对指实验发现本体空间感觉异常[5]。以上均提示感觉输入障碍明显见于包括SD在内的肌张力障碍相关疾病，因此感觉输入障碍可能是SD的发病机制之一。③神经解剖学改变。一项利用体积分割和磁共振图像的形态测量方法检测发现，与正常的年龄相匹配的健康人群比较，喉部和颈部肌张力障碍患者的丘脑容积均明显减少，但是这种方法不能明确特定的体积缩小量或丘脑核的减少量[6]。

2 SD的诊断

2.1 临床诊断 SD发病率约为1/10 000，男女比例为1∶3～1∶5，8%～12%的患者出现家族聚集和遗传现象。目前，根据SD症状的不同可分为3种类型，即内收型、外展型和混合型。内收型SD的病变累及甲杓肌，表现为发音时出现声带内收肌痉挛，导致嗓音中断、嗓音震颤、挤卡。外展型SD的病变主要累及环杓后肌，表现为声带外展肌痉挛所致发声时响度不够所导致的气息声甚至无声。混合型SD兼有内收型和外展型的发声特征，只是通常以某一种类型为主[7]。临床上SD以内收型最为多见，约占总体的80%[8]。有研究者利用功能磁共振成像(fMRI)对感觉运动网络(SMN)和额顶骨网络(FPN)分析发现，左侧下顶叶和感觉运动皮质的联合改变可以区分出SD患者，而右上顶叶、初级体感皮质和运动前皮质的改变可以进一步将SD患者分为内收型和外展型。右侧体感皮质、左侧下顶叶和前运动皮质的功能连接测量异常组合显示，其在区分散发性和家族性病例方面具有很高的准确性[9]。以上均为SD的辅助诊断提供了依据。

由于非嗓音专业的耳鼻喉医生对SD缺乏认识，加之该疾病的诊断缺少统一标准，导致该疾病的漏诊及误诊率较高。Ludlow等[10]提出三步诊断方案，包括问卷筛查(以暴露症状不明显的SD患者)、语音评估(以确定评估对象可能为SD患者)、鼻咽喉镜检查(以排除其他咽喉部疾病)。也有文献[11]提出根据临床经验进行诊断，总结如下：①患者嗓音障碍的病史较长，77%的突发患者能够提供明确诱因，而98%的缓慢发病患者无法提供明确诱因，但是在用嗓过度、与陌生人交谈、接打电话时症状明显加重[12]。②电子喉镜或频闪喉镜检查时，SD患者喉部解剖结构无异常，发音时喉部肌肉尤其是声带出现不规律震颤或者痉挛；82.4%的SD患者局限于喉部肌肉痉挛，也可伴随颅面部(眼睑多见)及其他身体部位的痉挛[12]。③诊断前由神经内科医生及心理科医生进行初步评估，行头部CT及MRI检查以排除其他神经系统疾病及心理障碍等。④嗓音训练无法改善嗓音障碍的症状。⑤A型肉毒素声带注射有效。⑥无口吃症状。

Blitzer等[13]根据语音的流畅度将SD严重程度分为1～7级，1级为正常，7级为极重度异常。许多研究利用SD的发音特点，通过发音的破音程度以及患者朗读特定的内容或音节，进行诊断和病情评估[14,15]。葛平江等[15]提出了内收型SD发音障碍的汉语普通话版本诱导句，包括“苹果，火车，是的，你是个好人，我们室友总是把寝室弄得很脏，我们那边有网球运动场、餐馆、酒吧和一个面包店，他是多么慷慨啊，我应该在信里写一些什么呢”。其他文献中所采用的GRBAS分级法、GAPE-V分级法、RBH分级法等主观听觉评价对SD分级并无明显特异性。

2.2 鉴别诊断 由于内收型SD和肌紧张性发声障碍(MTD)的嗓音障碍症状类似，实际临床诊断过程中容易将二者混淆。MTD主要由于喉部和咽外肌肉功能亢进，从而导致发音困难、声音嘶哑，可以通过嗓音训练使症状得到缓解或消失，部分继发性的MTD可以选择手术治疗[16]。内收型SD患者在特定环境下的嗓音症状会有不同程度变化，与陌生人交流时、接打电话时会加重，适当休息后症状会稍有减轻，但不会有较长的缓解期，且症状不会消失[11]。 Rees等[17]认为，有经验的言语病理学家可以利用频谱图在仅凭感知分析和临床评估不足的情况下，将96%的患者准确区分为内收型SD和MTD。声谱图是频率和振幅随时间变化而变化的三维图像，用来显示声音变化的特性。横轴(X轴)代表时间，纵轴(Y轴)代表频率，振幅用图像中条纹的灰度变化来表示。MTD患者声谱图中的条纹呈周期性变化，而内收型SD患者的声谱图条纹变化为非周期性。

3 SD的治疗

SD难以实现根治性治疗，目前的治疗方法多以改善症状、提高患者生活质量为主。80%的SD患者为内收型，目前的治疗研究也主要针对内收型SD患者，主要包括嗓音训练、心理治疗、药物治疗、手术治疗和声带注射A型肉毒素等。

3.1 嗓音训练及心理治疗 嗓音训练及心理治疗主要是为SD患者排除精神心理源性的发声障碍，同时教会患者放松喉部肌肉，避免喉部肌肉过度紧张而导致症状加重，也可以作为A型肉毒素治疗后的辅助治疗方法[18]。

3.2 药物治疗 通常选择口服抗震颤、镇静催眠的药物，如左旋多巴、地西泮等。但研究显示，药物治疗只对部分患者有效，其症状改善程度不明显，存在记忆力减退等镇静药物不良反应，且药效持续时间短，因此未被广泛认同[19,20]。

3.3 手术治疗 常见的手术方法包括：①甲杓肌切除和环杓侧肌切除，但是切除的量没有统一标准，且操作过程中切除范围的选择不易把控[21,22]；②喉返神经或其甲杓肌支切除，高选择性喉返神经终末支(甲杓肌)切断+颈袢分支吻合术[22,23]。虽然手术治疗能够明显改善SD患者的临床症状，但从长期随访中发现，患者术后仍然存在一定的复发风险，且手术难度大，以上均导致手术治疗在临床推广中受到限制[18]。

3.4 声带注射A型肉毒素 声带注射A型肉毒素是临床实践指南中推荐的治疗SD的方法之一[24]。根据抗原性不同分类，目前已知的肉毒素有8种血清型(A～H型)，其中商品化的是A型和B型，而我国上市的两种肉毒素均为A型[25]。

3.4.1 治疗原理 肉毒素注射治疗SD的原理是将神经肌接头处的突触相关蛋白25裂解，使突触复合物失活，抑制神经末梢的乙酰胆碱成分，从而使喉部肌肉麻痹，以达到缓解患者喉部发音痉挛状态的目的。此外，A型肉毒素也可沿着外周神经逆行调节中枢神经系统。研究证明，SD患者中枢神经系统的异常活动在接受注射A型肉毒素后可以恢复正常[26,27]。

3.4.2 注射部位及起效时间 根据SD的分型不同，声带注射的具体部位也有所差异。外展型SD的注射部位是环杓后肌，而内收型SD最常见的注射部位是甲杓肌。A型肉毒素多在注射后3～14 d起效，作用时间持续3～6个月；但随着神经末梢的神经芽生、递质传递功能恢复，A型肉毒素的神经阻滞作用会逐渐消失，患者症状可能复发[28]。因此，SD患者需进行反复多次的A型肉毒素注射治疗。

3.4.3 注射方式 根据药物注射方式和进针部位不同，A型肉毒素的声带注射方式大致分为三种：①喉肌电图监视下应用特定的肌电注射空针电极经环甲膜穿刺注射(以下简称喉肌电图监视下注射)。Blitzer等[20]最早于1984年开始，利用声带注射肉毒素来治疗内收型SD；此后在喉肌电图引导下进行经皮肉毒素注射，可以保证注射部位和注射剂量的准确性[20,29]，逐渐被认为是治疗SD的“金标准”。喉肌电图监视下注射的优点是注射部位准确、注射剂量准确，缺点是有创操作、操作者须掌握喉肌电图、配置喉肌电图的医院较少、操作难度大。②电子喉镜监视下经环甲膜穿刺注射(以下简称电子喉镜监视下注射)。该方法利用空针经颈部穿刺注射时，需准确定位体表解剖，利用电子喉镜观察喉腔，避免针尖刺破声带黏膜而造成药物渗透。电子喉镜监视下注射的优点是注射剂量准确、器械易获取，缺点是有创操作、需双人配合完成、针尖易穿入喉腔造成药物渗透、肥胖患者难以寻找喉外部解剖标志、操作难度大。③电子喉镜监视下利用内镜注射针注射(以下简称经内镜注射针注射)。该方法是在电子喉镜引导下，利用内镜注射针通过电子喉镜活检通道进入喉腔，注射药物至目标肌肉。经内镜注射针注射的优点是操作简单易掌握、注射部位准确、器械易获取、操作视野宽阔、患者耐受性好，缺点是注射剂量不准确、注射路径较长导致药物损耗大、需双人配合完成、室带增生患者无法完全暴露声带而增加注射难度。上述三种方法都是治疗SD的安全、有效方法，临床医生可以根据自身操作水平以及现有设备，选择适合的方法[20,30]。

3.4.4 注射剂量 A型肉毒素的注射剂量一直是争论的焦点，不同研究之间报道的剂量出入较大，为0.1～10 U[31,32]。有学者主张以较小剂量作为起始注射剂量，根据患者每次的反应进行剂量调整，也有学者认为大剂量注射可以产生更为长久的疗效。但是多数研究者都一致认为，治疗剂量应采取个体化治疗的原则，既要实现最优的嗓音质量和最长的治疗时间，又要求最小的不良反应。内收型SD注射治疗时需将A型肉毒素注射至甲杓肌，但在实际操作中，并非每一次都能顺利注射至甲杓肌。行声门上(室带)注射也是一种有效的治疗内收型SD的替代方法，患者注射后嗓音能够得到明显改善，多数患者注射后未出现呼吸音、声带功能下降[33]。文献报道，0.57%～1.2%的SD患者在注射A型肉毒素后会出现免疫耐受；在约1年的洗脱期间，患者可以注射B型肉毒素以缓解症状，待患者A型肉毒素抗体呈阴性后可再次进行注射[34]。

综上所述，SD的发病机制存在多种学说，但是单一学说并不能解释其具体发病机制，其诊断、分级以及疗效评估目前均未形成统一标准。虽然A型肉毒素能够有效缓解SD患者的症状，但反复多次注射给患者带来了严重的经济和心理负担。我们期待未来能够找到一种更为有效的方法来根治SD，或延长A型肉毒素的药效时间，从而取得更大的临床效益。