CalliSpheres 载药微球与碘化油栓塞治疗肝转移瘤的近期疗效与安全性对比分析

樊 敏，徐 浩，祖茂衡，许 伟，王 勇，马 雷，徐文海

目前，肝转移瘤在适宜条件下的首选治疗方法是外科切除，外科切除可使肝转移瘤患者5年生存率达50%～60%，但这仅限于20%可行外科切除术的患者，大多数肝转移瘤患者在治疗初已经失去手术的机会［1］。TACE 是目前治疗肝转移瘤常用的姑息治疗之一，其疗效肯定［2］。以往研究显示，载药微球在原发性肝癌的治疗上较传统碘油具有更好的疗效及安全性［3］。本研究旨在对比分析CalliSpheres载药微球与碘化油栓塞治疗肝转移瘤的近期疗效及安全性，为综合治疗不可切除肝转移瘤提供依据和参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2016年1月至2018年12月徐州医科大学附属医院介入放射科收治的51 例肝转移患者的临床资料。所有患者根据临床、病理、影像学及实验室资料诊断为肝转移瘤，其中乏血供者47例，中等血供4 例，无明显其他部位转移，行TACE治疗前原发肿瘤已行手术切除。其中原发肿瘤为结肠、直肠癌患者 19 例，胆道系统癌10 例，胃癌和胰腺癌各5 例，肺癌4 例，乳腺癌和食管癌各2 例，其他部位4 例。转移瘤单发17 例，多发34 例。根据患者所使用栓塞材料不同分为碘化油组（29 例），微球组（22 例），两组患者基本资料对比差异无统计学意义（P＞0.05，表 1）。所有患者在术前均充分沟通，并签署相关知情同意书。

表1 碘化油组与微球组患者基本资料

1.2 方法

1.2.1 载药微球准备 将20 mL 注射器插入准备好的 CalliSpheres 载药微球（规格：100～300 μm）瓶中，平衡瓶内压力，轻摇瓶身使微球分布均匀后，将微球混悬液吸到注射器中，竖立静置1～2 min。同时配制盐酸吡柔比星（THP）40 mg 与适量5%葡萄糖注射液于10 mL 于注射器中（化疗药物浓度原则上不低于20 mg/mL），待载药微球完全沉降后，推出20 mL 注射器内上清液，使用三通连接2 支注射器，将10 mL 注射器内的化疗药物推至20 mL 注射器内，当THP 和微球混合后，将注射器盖帽静置，每5 min 摇匀 1 次，共计加载 30 min。当THP 加载到微球中后，以1∶1 配比加入对比剂备用。

1.2.2 TACE 治疗 在DSA 引导下，经右股动脉穿刺入路送4F RH 导管至主动脉弓处成形，选择性插管至腹腔干（必要时查探肠系膜上动脉等），造影观察肿瘤病灶供血情况，然后同轴送入3 F 微导管超选插管至肿瘤供血动脉，再次造影明确上述诊断。碘化油组灌注5%葡萄糖注射液50 mL+奥沙利铂100 mg、5%葡萄糖注射液50 mL+雷替曲塞2 mg，然后缓慢推注碘化油混合乳剂（超液化碘油10 mL+盐酸吡柔比星40 mg）适量，造影证实肿瘤病灶供血动脉血流停止，肿瘤染色消失为栓塞终点。微球组则同样灌注化疗药后透视下注入已载药的CalliSpheres 微球混悬液适量（具体药量视术中栓塞情况），栓塞终点同碘化油组。当肿瘤为多发时，重复上述操作方法逐个栓塞。术中及术后视患者具体情况予以对症支持治疗。

1.2.3 疗效评价与随访 所有患者术后1 周复查肝功能、血常规等实验室检查及上腹部CT 平扫观察术后病情，术后1 个月行彩超声造影/腹部增强CT/MR等检查，结合改良实体瘤疗效评价（mRECIST）［4］标准评价术后近期疗效：观察靶病灶动脉期强化情况，完全缓解（CR）指靶病灶未示明确强化；部分缓解（PR）指靶病灶强化直径之和减少30%及以上；疾病进展（PD）指靶病灶强化直径之和增加大于20%或发现新病灶；疾病稳定（SD）指靶病灶强化的直径之和减少未达PR 或增加未达到PD；有效计CR+PR，获益计CR+PR+SD。记录两组患者术后1 周AST、ALT 及TBIL 值变化，并观察两组患者栓塞后综合征（腹痛、发热及恶心、呕吐等消化道反应）发生情况。所有患者术后密切观察病情变化，记录并发症发生情况并积极予以对症处理。所有患者均随访6个月，每1 个月复查上述影像学及实验室检查，根据有无活性灶判断是否需再次治疗。

1.3 统计学方法

采用SPSS16.0 软件系统分析数据，计量资料组间比较采用独立样本t 检验，计数资料组间比较使用 χ 检验。以 α=0.05 为检验水准，当 P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

第1 次治疗至随访6 个月，所有患者共行126次 TACE 治疗，其中碘化油组每例平均（2.7±0.1）次，微球组（2.1±0.1）次，差异具有统计学意义（P＜0.05）。第1 次治疗时，碘化油组使用碘化油乳剂（6.3±0.7）mL，微球组使用微球混悬液（5.9±0.5） mL。术后 1 个月经腹部增强影像学检查随访复查，碘化油组CR 1例，PR 8 例，SD 10 例，PD 10 例，有效率为 31.0%，获益率为 65.5%。微球组 CR 1 例（图 1），PR 12 例，SD 7例，PD 2 例，有效率为59.1%，获益率为90.9%，均高于碘化油组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

图1 食管癌术后肝转移患者TACE 治疗图像

表2 碘化油组与微球组患者近期疗效对比 n（%）

微球组术后腹痛患者13 例（59.1%），发热9 例（40.9%），恶心、呕吐 6 例（27.3%），碘化油组术后腹痛患者 14 例（48.3%），发热 9 例（31.0%），恶心、呕吐 12 例（41.4%），差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后1 周较术前肝功能变化比较（AST、ALT、TBIL 差值），差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表3 碘化油组与微球组治疗前后肝功能变化对比

3 讨论

对于不可手术的肝转移瘤患者，全身化疗的不良反应多、肿瘤局部化疗药物浓度相对低且部分患者对全身化疗药物不敏感，导致患者生存质量差，总体疗效不理想。TACE 以微创的方式使化疗药物经肝动脉局部作用，根据首过效应原则，经肝动脉给药与全身给药相比可提高10～30 倍药物效价［5］，并且其局部作用，与全身化疗相比毒副反应少，提高了患者的生存质量。

碘化油是目前TACE 最常用的栓塞材料，其不仅可作为栓塞剂阻断肿瘤供血动脉使肿瘤缺血、坏死，还可作为化疗药物的载体，直接杀灭肿瘤细胞。但是碘化油栓塞不完全，短时间内碘油沉积良好，随着时间延长，病灶周围侧支循环冲刷导致碘油流失，长期栓塞效果差［6］。且碘化油栓塞的效果取决于碘油沉积情况，当肿瘤血供丰富时，碘油沉积更好［7］。而肝转移瘤多为乏血供肿瘤，富血供者仅占4%～7%［8］，当使用碘化油栓塞乏血供肿瘤时，由于乏血供肿瘤新生血管少，直径小，碘化油乳剂较难进入肿瘤，而进入肿瘤的碘化油沉积不良导致栓塞效果差，甚至部分碘化油可能反流至正常肝动脉、邻近的胃十二指肠动脉等，提高了不良反应风险［9］。同时，碘化油与化疗药物结合不牢固，短时间内化疗药物即可与碘化油分离，进入全身血液循环，导致全身不良反应的发生［10］。CalliSpheres 微球是我国首个载药微球产品，是以聚乙烯醇为主要结构的带负电荷的离子交换珠，可以载带正电荷的化疗药物如阿霉素等。其具有多种直径可供选择（75～100 μm，100～300 μm、300～500 μm） 且具有可变弹性，易通过微导管及细小血管，可以达到肿瘤血管的远端永久性栓塞血管，降低侧枝循环形成率，同时局部缓慢释放化疗药物，延长了药物作用时间，降低全身毒性，从而达到更好的近期疗效［11-12］。

本研究将51 例肝转移瘤患者分为两组，分别使用碘化油、CalliSpheres 微球（100～300 μm）作为栓塞材料行TACE 术，结果显示微球组的近期有效率及获益率，均高于碘化油组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。比较两组栓塞后反应，微球组的恶心、呕吐发生率低于碘化油组，而腹痛、发热的发生率虽然高于碘化油组，但是差异无统计学意义（P＞0.05），这种结果可能是由于CalliSpheres 微球栓塞比较彻底，肿瘤坏死物质吸收所致，这与既往研究结果一致［13］。微球组患者治疗前后肝功能 AST、ALT、TBIL 变化差值均低于碘化油组，差异无统计学意义（P＞0.05）这说明虽然CalliSpheres 微球具有较强的栓塞效应，但是仍具有良好的耐受性。研究表明，使用CalliSpheres 微球是预测更高总缓解率的独立因素［11，14-15］。在研究使用负载阿霉素微球栓塞与碘化油栓塞TACE 的毒性分析中发现，微球TACE 术后较传统碘化油TACE 术后的肝酶及乳酸脱氢酶显著降低、全身不良反应率降低［16-17］。随访6个月后，碘化油组平均行 TACE（2.7±0.1）次，大于微球组的（2.1±0.1）次，差异具有统计学意义（P＜0.05），显示了载药微球栓塞的稳定性，其可提高缓解率并减少TACE 次数，降低肝损伤次数，有利于患者的预后，这与既往研究结果相似［18］。但本研究是小样本、单中心、回顾性研究，缺乏随机性，且只评价了近期疗效，有待于今后行大样本、多中心的随机试验进一步评价CalliSpheres 载药微球治疗肝转移瘤的远期疗效。

综上所述，国产CalliSpheres 载药微球经肝动脉栓塞治疗肝转移瘤是一种安全、 有效的治疗方案，其较传统碘化油栓塞可提高经肝动脉化疗栓塞治疗乏血供肝转移瘤的近期疗效，为临床治疗不可切除肝转移瘤甚至肝脏其它乏血供恶性肿瘤提供了参考。