视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿与炎症的关系及其抗炎治疗研究进展

金琪，郝晓凤，谢立科，胥静，孙梅，黄少兰 中国中医科学院眼科医院，北京100040

视网膜静脉阻塞(RVO)是眼科常见的视网膜血管疾病，根据阻塞部位分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)。据统计，全球30～89岁人群中RVO、BRVO、CRVO的发病率分别为0.77%、0.64%、0.13%，5、10年累积发病率分别为0.86%、1.63%、0.35%[1]。RVO发生后，在局限性或弥漫性缺血缺氧的微环境下，引起胶质细胞激活和细胞因子释放，导致视网膜液体渗出增多和清除障碍，积聚在黄斑处，形成黄斑水肿(ME)，从而引起视力下降[2]。流行病学显示，当前全球视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)的患者约有300万[1]。近年来研究表明，炎症在RVO-ME的发病中具有重要作用[3]，在2019年的EURETINA中也强调了抗炎治疗在RVO-ME防治中的重要性[4]。本文就RVO-ME与炎症的关系及其抗炎治疗的研究进展作一综述，为了解RVO-ME的发病机制及其临床治疗提供参考。

1 与RVO-ME有关的炎症因子

1.1 肿瘤坏死因子(TNF) TNF可调节机体的免疫和炎症反应，主要以TNF-α和TNF-β两种形式存在。其中TNF-α更加常见，TNF-α与其受体结合，激活NF-κB信号传导通路，释放炎症因子；其次，TNF-α可促进血管内皮生长因子(VEGF)表达，诱导内皮细胞凋亡，从而影响内屏障(iBRB)。此外，TNF-α可促进视网膜血管外基质过量表达和血管壁细胞增殖，形成新生血管，破坏血-视网膜屏障，使视网膜血管的通透性升高，导致液体渗出增加。Jung等[5]探究房水中炎症因子水平与RVO患者视网膜缺血发展和黄斑水肿复发的关系时发现，患者房水中TNF-α表达较高，并且初期TNF-α的升高水平与患者后期缺血严重程度显著相关。

1.2 白细胞介素(IL) IL参与调节机体的免疫应答和炎症，目前已知的IL有38种。其中IL-1、IL-6、IL-8与RVO关系较为密切。

1.2.1 IL-1 IL-1α和IL-1β是IL-1常见的两种形式。RVO伴有缺血缺氧，可刺激视网膜小胶质细胞[5]、Müller细胞[6]分泌IL-1β。IL-1β的过度表达可破坏RPE 细胞，并诱导Müller细胞和RPE细胞表达单核细胞趋化因子1(MCP-1)[7]，从而破坏血-视网膜屏障，加剧液体外渗。RVO患者房水中IL-1α、IL-1β表达均上调，证实IL-1水平升高参与了RVO-ME的疾病进展[8]。

1.2.2 IL-6 IL-6是一种常见的促炎因子，正常情况下IL-6水平非常低，为1～5 pg/mL，但在急性炎症时，患者IL-6水平可以升高10万倍以上[9]。RVO患者IL-6水平较高，IL-6可改变内皮细胞形态，诱导VEGF等因子生成，从而增加血管渗透性。Feng等[8]发现，RVO发生时，患者前房和玻璃体腔内IL-6水平高于血浆，并且缺血RVO患者升高更加显著，提示IL-6也与ME的严重程度有关。

1.2.3 IL-8 与IL-6类似，IL-8也是一种促炎因子。视网膜内缺氧缺血或者高浓度的VEGF可刺激视网膜内皮细胞表达IL-8，从而激活NF-κB信号通路，分泌细胞间黏附分子1(ICAM-1)[10]，并破坏血-视网膜屏障。此外，IL-8高表达会改变内皮细胞的紧密连接，进一步加剧屏障受损程度。研究显示，RVO患者玻璃体腔IL-8水平明显升高，且与ME的严重程度呈正相关关系[11]。

1.3 趋化因子 趋化因子家族包括CXC、CC、C、CX3C四个亚族，其中MCP-1能促进血管内皮活化、黏附，诱导血管内皮、血管外基质过度表达，从而引发微血栓、新生血管形成。在视网膜中，MCP-1可影响内皮细胞紧密连接蛋白的结构和功能，激活其他免疫细胞产生TNF-α等炎症因子，导致血-视网膜屏障障碍及液体出入异常。一项玻璃体腔内细胞因子含量与BRVO-ME关系的研究结果显示，观察组MCP-1水平显著高于对照组，且MCP-1水平与患者眼底血管通透性及ME的严重呈正相关关系[12]。

1.4 ICAM-1 黏附分子是一类糖蛋白，可促使细胞间或细胞与细胞外基质发生黏附，与配体特异性结合而发挥功能。相较于其他黏附分子，ICAM-1在炎症过程中比较常见。VEGF、IL-6等细胞因子可调节ICAM-1表达[13]，使其聚集在内皮细胞，诱导新生血管生成；同时可降低毛细血管的血流速度，导致血管壁内血栓形成[14]。此外ICAM-1还能介导炎症因子的分泌和黏附，破坏血-视网膜屏障的正常功能[13]。一项关于BRVO-ME与玻璃体腔内可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)关系的研究表明，观察组sICAM-1水平较对照组明显升高，并与ME严重程度呈正相关关系[15]。

2 与RVO-ME有关的炎症通路

2.1 丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路 MAPKs信号通路存在于大多数细胞内，可调节细胞的生长、增殖、分化及凋亡等过程，也参与炎症反应。MAPKs信号通路主要包括4条途径，即细胞外调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38 MAPK和ERK5/大丝裂活化蛋白激酶1(BMK1)。当应激刺激或其他细胞因子激活JNK后，可介导IL-6、IL-8、MCP-1等炎症因子表达，从而影响RPE细胞功能，破坏血-视网膜屏障[15]。p38MAPK能被应激刺激和细胞因子(如促炎因子)激活，在缺氧环境下诱导细胞磷酸化，释放下游VEGF，并作用于血管内皮细胞，导致其紧密连接受损[16]。此外，p38 MAPK也可以激活NF-κB通路[17]，释放炎症因子，诱导炎症反应，增加血管通透性，最终破坏视网膜上水液引流的正常进行。Wang等[18]研究发现，将decorin作用于体外RPE细胞后，细胞p38 MAPK通路的活化被抑制，被损害RPE细胞的功能得到恢复，从而发挥保护BRB的作用。

2.2 NF-κB信号通路 NF-κB是一种介导炎症、免疫等过程的DNA结合蛋白因子。许多炎症因子如IL-1、IL-8、TNF-α、MCP-1、ICAM-1等基因调控区均含有NF-κB固定核苷酸κB序列的DNA结合位点，活化的NF-κB与DNA结合位点结合，可启动基因的转录和表达[19]。RVO发生后，局部缺血缺氧刺激可通过蛋白激酶途径激活细胞质中NF-κB信号通路，启动下游靶基因转录，诱导炎症因子(IL-6、TNF-α)和ICAM-1表达[20]；炎症细胞浸润可诱导视网膜新生血管生成，导致血管通透性增加[19]。而MAPK过表达、VEGF上调又能促进NF-κB激活，进一步上调促炎因子水平。抑制NF-κB信号通路的激活，可下调炎症因子水平，从而减轻水肿、保护视网膜[21]。研究显示，芍药苷可抑制TLR4/NF-κB信号通路，降低视网膜和玻璃体液中IL-1β的浓度[22]；虾青素可抑制NF-κB信号通路的活性，下调MCP-1、ICAM-1水平，减缓炎症趋化和黏附，从而改善视网膜的各项炎症指标[23]。

3 抗炎治疗在RVO-ME防治中的应用

抗VEGF药物在眼科疾病中的应用为广大ME患者带来了福音，然而临床上约有30%的ME患者对抗VEGF反应欠佳[24]。糖皮质激素作为一种抗炎剂，可抑制炎症信号通路，下调眼内炎症因子水平，降低血管通透性，稳定血-视网膜屏障；或间接抑制VEGF分泌，控制炎性渗出，改善ME[25]。

曲安奈德是一种长效糖皮质激素，抗炎作用较强，可保护血-视网膜屏障，减轻液体的渗漏，还可调节VEGF生成，抑制新生血管生成，缓解ME症状。曲安奈德能在玻璃体腔内维持(140±17)d，药效持久[26]。近年来广泛使用的地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex也是治疗RVO-ME的激素类药物，并且获得了我国食品药品监督管理总局、美国FDA以及欧盟的批准。地塞米松玻璃体内植入剂是一种缓释剂，可降解，在植入玻璃体腔后,700 μg地塞米松依靠缓释装置逐渐释放，于植入后2个月达峰值，药效长达6个月[27]。Ozurdex能抑制ICAM-1表达及白细胞黏附，下调VEGF水平，降低血管通透性，同时上调血-视网膜屏障形成所需的紧密连接蛋白表达，从而抑制血-视网膜屏障被破坏；并且Ozurdex还能与Müller细胞上的受体结合，恢复水通道蛋白的正常功能，保证视网膜液体的出进有序。临床上将抗VEGF治疗转换为Ozurdex后发现，RVO-ME患者视力改善显著，注射次数和并发症明显减少[28,29]。研究显示，Ozurdex对于年轻、有心脑血管风险或孕期等特殊类型的患者具有更独特的优势[30,31]。

临床上激素类药物治疗后可能会出现高眼压、白内障等不良反应，但通过降眼压、手术等对症治疗后，患者症状能缓解。若再次植入地塞米松玻璃体腔缓释剂，患者的不良反应并无累积效应[32]。由于抗VEGF与皮质类固醇激素作用的靶点不同，临床上多推荐联合治疗。Iu等[33]将RVO-ME患者分为两组，联合组先给予雷珠单抗玻璃体腔注射1次，4周后给予地塞米松缓释剂植入1次，单一组仅给予玻璃体腔地塞米松缓释剂植入1次；结果显示，联合组视力获益的时间明显短于单一组，治疗1.5个月时联合组和单一组分别有88%、69%的患者中心凹厚度(CFT)降至300 μm以下；证实在视力获益或CFT改善方面，雷珠单抗联合地塞米松的治疗效果优于地塞米松单一治疗。

综上所述，RVO发生后的缺血缺氧环境导致固有免疫细胞被活化，炎症因子被释放、炎症信号通路被激活是RVO-ME的重要驱动因素，明确这些炎症因子、信号通路与ME的关系，可能会为RVO-ME的防治提供有效策略。