血小板异常与溃疡性结肠炎关系的研究进展

高成超，程永波 新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830054

溃疡性结肠炎(UC)是慢性非特异性炎症性肠病(IBD)中的一种，近年在我国发病率呈增高趋势[1]，目前发病机制仍不十分明确。研究显示，遗传和环境两个因素之间相互作用会引起免疫调节功能障碍，最终导致慢性肠道炎症[2]。血小板在机体中除了参与止血过程，还在机体的免疫应答、肿瘤转移、炎症级联反应中发挥直接作用[3]。UC患者血小板参数发生明显变化，而活化的血小板在UC的发生发展中具有重要作用。因此，深入研究UC患者血小板参数变化及血小板活化对于UC发病机制的探讨及诊治具有积极意义。本研究将对UC患者血小板异常情况、原因及血小板活化与UC的关系作一综述。

1 UC患者血小板异常情况

1.1 血小板升高 UC患者多存在血小板升高，已有研究显示UC患者血小板升高程度与疾病严重程度相关，重度UC患者血小板高于轻、中度患者，而中度UC患者血小板高于轻度患者[4]。目前，UC患者的治疗目标是达到黏膜愈合，但黏膜愈合的患者仍有复发风险。有报道显示，伴随血小板升高的UC患者经治疗达到黏膜愈合后复发风险也升高，这说明血小板不仅可以反映UC疾病的活动度，还可以作为黏膜愈合UC患者预后的评估指标之一[5]。

1.2 血小板参数异常 UC患者同时伴随血小板参数的改变，包括血小板分布宽度增加、血小板分泌颗粒增加、血小板比容减小、平均血小板体积(MPV)减小。其中，MPV对很多慢性炎症性疾病的病程有预示作用[6]。UC患者代谢活跃的大血小板(即正在积极参与炎症反应的高反应性细胞)数量减少，表明活跃的大血小板有可能在炎症过程中参与血小板聚集物和不同细胞复合物的生成而被消耗殆尽，而余下较小的血小板则引起MPV降低。因此，MPV降低反映了血小板活化及其在肠道炎症中的作用，被认为是反映UC病情活动程度的标志物之一[7]。

1.3 血小板活化增强 活动期UC患者的血小板处于高度活化状态，而P-选择素是血小板活化的典型标志。活动期UC患者血清P-选择素高于缓解期患者，且血清P-选择素水平与UC疾病严重程度呈正相关关系[8]。P-选择素可与单核细胞和嗜中性粒细胞表面的P-选择素糖蛋白配体1结合，导致血小板-白细胞聚集体的形成，以及炎症反应加重和血栓形成[9]，从而引起肠道微血管阻塞，加重UC患者的缺血损伤。

2 UC患者血小板升高的原因

2.1 血管内皮生长因子(VEGF)水平升高 血小板是无核细胞碎片，来源于骨髓中的巨核细胞。骨髓中的造血干细胞以促血小板生成素(TPO)依赖性方式分化为巨核细胞，巨核细胞通过内吞作用变成多倍体，经过复杂的成熟过程后迁移到血管壁，延伸形成前血小板并释放到血管中，最终转变为盘状血小板[10]。虽然TPO是血小板生成的关键因素，但目前研究发现缺乏TPO的小鼠仍可成功产生血小板，表明在血小板产生过程中存在其他调节剂发挥作用。研究表明，血管生成是UC的重要发病机制之一[11]，而血小板升高多发生在血管生成相关疾病如肿瘤性疾病中[3]。VEGF是关键的促血管生成因子，并在活动期UC患者中明显升高。有研究还发现，VEGF可刺激巨核细胞向血管生态位的CXCR4依赖性移位，从而引起小鼠血小板升高[12]。因此，VEGF可能是刺激UC患者血小板升高的原因之一。

2.2 铁缺乏 贫血是UC的常见临床表现，而缺铁性贫血是其常见类型。铁缺乏是公认的反应性血小板增多症的原因，铁供应减少会导致巨核细胞具有更高的活性，从而释放更多的血小板[13]。临床试验证明，补充铁剂可使UC相关性贫血患者血小板趋于正常，并降低血小板活化，表明铁缺乏可能导致UC患者继发性血小板增多[14, 15]。但部分非贫血的UC患者仍存在血小板变化，说明还存在其他因素导致血小板异常。

2.3 白细胞介素6(IL-6)水平升高 IL-6是UC发病过程中重要的促炎症因子，且随UC病情加重其表达逐渐增高。研究显示，IL-6一方面可以促进肝脏合成TPO，另一方面可直接作用巨核细胞，使血小板升高[16]。动物研究发现，IL-6介导UC小鼠血小板增多的机制是介导血小板生成增加，而非延长血小板寿命[17]。

3 血小板活化参与UC进展的相关机制

3.1 抑制淋巴管生成 淋巴管的作用主要是排出组织液，并将免疫细胞转运到淋巴结。研究发现，抑制VEGF受体3信号传导可阻断淋巴管生成，加重小鼠的结肠炎症反应[18]。另有研究证明，通过VEGF-C/VEGF-R3途径可增强淋巴管生成，减轻小鼠的结肠炎症反应，表明促进淋巴管生成可作为治疗UC的方法之一[19]。但也有研究者认为，尽管UC中淋巴管生成相关因子表达升高，但活化血小板向淋巴管的迁移会导致淋巴管生成受到抑制，并阻碍炎症细胞清除，从而导致结肠炎症状加重，因此提出调节血小板活化与淋巴管之间的相互作用可能成为治疗UC的一种新方法[20]。

3.2 促进血管生成 目前研究已证实，炎症性肠病发病过程中，肠道黏膜损伤后会出现生理性血管生成，但促血管生成分子和抗血管生成分子的异常表达以及血管细胞类型的改变可使生理性血管生成转变为病理性血管；病理性血管生成后，通过激活并促进免疫细胞募集、调节炎症因子分泌、微血管内皮渗透性增加而促进和维持炎症反应，导致肠道炎症迁延不愈[21]。研究显示，随着UC患者肠道疾病严重程度的加重，微血管密度逐渐升高[22]。活化血小板α颗粒释放的血管生成调节蛋白可促进血管生成，并且这种促血管生成作用不受VEGF影响[22, 23]。

3.3 促进炎症反应 研究发现，IBD患者肠微血管内皮细胞上的糖胺聚糖透明质酸分解代谢受到破坏，而缺乏透明质酸酶2的小鼠更易罹患急性结肠炎，通过输注含透明质酸酶2的血小板可以消除上述急性结肠炎的易感性[24]。透明质酸酶2存在于血小板α颗粒中，可在血小板活化后将其易位到血小板表面，降解肠微血管内皮细胞上的糖胺聚糖透明质酸，从而限制白细胞外渗，减轻UC炎症反应。研究显示，在UC早期阶段血小板参与抑制疾病发生，但随着疾病进展，活化的血小板释放IL-8、P-选择素等，可诱导超氧化活性物质引发和维持炎症过程，释放的生长因子和趋化因子诱导血小板与成纤维细胞的过度产生，进一步加重肠腔狭窄[25]。同时，血小板活化后使环氧化酶2表达上调，与单核细胞形成单核细胞-血小板聚集体，促使单核细胞向CD16+细胞表型转化，并增加其内皮黏附性，使其促炎作用增强，从而加重炎症反应[26]。研究发现，活化的血小板可导致重度UC患者结肠组织中出现大量中性粒细胞及中性粒细胞外诱捕网，从而参与免疫反应；因此，UC患者可根据疾病活动程度表现出不同水平的中性粒细胞-血小板复合物[27]。这解释了中性粒细胞/血小板与UC疾病活动程度具有显著相关性的原因，也说明中性粒细胞/血小板可作为监测UC病情活动程度一个相关指标。

3.4 促进血栓形成 UC患者血液呈高凝状态，其静脉血栓形成(VTE)发生率高于其他消化系疾病，这与血小板活化作用有关[28]。日本的一项回顾性研究分析发现，7.1%的IBD患者可发生VTE，显著高于胃肠道肿瘤患者(2.5%)和患有其他胃肠道疾病的患者(0.88%)，并且UC患者的VTE发生率(16.7%)远高于克罗恩病患者(3.6%)[29]。分析原因，在UC的发生发展过程中，活化的血小板可释放IL-8、P-选择素、生长因子和趋化因子等，诱导超氧化活性物质生成，引发和维持炎症过程；并通过调节凝血和炎症反应，刺激炎症介质分泌，导致血液呈高凝状态；同时活化的血小板黏附能力增强、血小板增多，导致单核细胞-血小板聚集体增多，因此VTE发生率升高。

综上所述，UC患者存在血小板升高、MVP减小、血小板活化增强等血小板相关改变，血小板升高可能与VEGF、IL-6、缺铁乏等因素有关，是多种因素导致的。血小板活化可通过抑制淋巴管生成，促进血管生成、炎症反应及血栓形成等相关机制参与UC进展。深入研究UC患者血小板异常的原因及相关机制，可以为UC的治疗提供新的方向。