非侵入性脑刺激技术在脑卒中后运动功能康复中的应用及机制研究进展

成天琼，陈学农 遵义医科大学研究生院，贵州遵义563003；遵义医科大学附属医院

脑卒中是脑血管疾病的主要临床类型，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能缺损为共同临床特征，是一种器质性脑损伤导致的脑血管疾病[1]。约1/3的脑卒中患者在急性发作期出现运动功能障碍[2]，严重影响患者康复，同时给患者及家属带来严重的心理、情感和经济负担[3]。近年来，有大量研究报道非侵入性脑刺激(NIBS)技术可改善脑卒中患者的运动功能[4～10]，常用的NIBS技术包括重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)[11]。脑卒中后运动功能康复包括神经发育促进技术和步行训练、等速肌力训练、运动想象疗法、核心肌群训练、电刺激、四肢联动康复训练等其他疗法[12]，其中rTMS和tDCS具有使用便捷、成本低、效果佳等优势，近年来广泛应用于脑卒中后运动功能障碍的治疗。研究显示，rTMS和tDCS均可调节大脑的皮质兴奋性，并诱导其可塑性，可能与其促进脑卒中后运动功能恢复有关，但具体机制尚不明了[13]。为此，本研究对rTMS、tDCS在脑卒中后运动功能康复中的应用及机制作一综述。

1 rTMS在脑卒中后运动功能康复中的应用及机制

rTMS是由Barker等[14]于1985年首先创立的非侵入性神经调控技术，不仅可以用于脑卒中的评估，也适用于脑卒中的治疗[15]。rTMS基于半球间竞争性抑制原理，可调节皮层兴奋性并影响突触可塑性，从而促进运动学习及脑卒中后运动功能的恢复[16]。根据刺激频率大小，rTMS分为低频(≤1 Hz)和高频(>1 Hz)。低频rTMS可降低局部皮质兴奋性，抑制局部神经细胞活动；高频rTMS可增强局部皮质兴奋性，有易化局部神经细胞的作用[12]。

1.1 rTMS在脑卒中后运动功能康复中的应用

1.1.1 rTMS在脑卒中后上肢运动功能康复中的应用 高频rTMS有助于亚急性脑卒中患者的运动恢复，但是患者对高频rTMS的反应差异性很大。Chang等[5]纳入了62例亚急性脑卒中患者，运用rTMS(10 Hz、1 000脉冲/d，1次/d，共10 d)，刺激患侧半球的初级运动皮层(M1)，干预前后用Fugl-Meyer量表对上肢运动功能进行评分(FMA-UL)，结果显示评分具有统计学差异。该研究多元Logistic回归分析结果发现，对FMA-UL影响最大的两个因素是皮质脊髓束(CST)功能完整性和脑源性神经营养因子(BDNF)基因型；这提示针对中度至重度运动受累的亚急性脑卒中患者，高频rTMS干预措施的应用应针对功能性皮质脊髓束状态和BDNF基因型进行个体化调整，以改善上肢运动功能。Jin等[6]招募了127例亚急性脑梗死上肢运动功能障碍患者，随机分为低频组(对侧M1上接受1 Hz rTMS)、高频组(同侧M1上接受10 Hz rTMS)、假刺激组(同侧M1上接受10 Hz假刺激)，治疗后2周结果显示，低频组和高频组运动诱发电位的皮层潜伏期和中枢运动传导时间显著低于治疗前，运动功能评分得到改善，但低频组和高频组之间无统计学差异；这提示低频和高频rTMS均可改善脑卒中患者的上肢运动功能，其改善效果接近。此外，Long等[9]研究表明，低频和高频 rTMS均可有效促进急性期脑卒中患者的上肢运动功能恢复，且二者结合对急性期脑卒中患者上肢运动能力的改善效果更好。研究表明，在睡眠中应用rTMS可能会增强神经可塑性，睡眠期间低频rTMS有助于改善脑卒中患者的上肢运动功能[4]。因此，rTMS能改善脑卒中患者的上肢运动功能，可根据脑卒中的分期、类型等针对性选择rTMS频率及应用方式，以改善患者的运动功能。

1.1.2 rTMS在脑卒中后下肢运动功能康复中的应用 Sasaki等[8]将21例急性期脑卒中患者随机分为高频rTMS组和假刺激组，在干预前后用Brunnstrom恢复分期量表(BRS)和基本运动量表修订版(ABMS Ⅱ)评估患者下肢恢复效果；结果显示高频rTMS组干预后BRS评分改善显著，且AMBS Ⅱ的改善程度明显优于假刺激组。2019年Tung等[15]在一项Meta分析中纳入了8项随机对照研究，共有169例参与者；结果表明，rTMS能改善脑卒中患者的下肢运动功能及下肢活动、运动诱发电位；亚组分析结果显示，rTMS改善了脑卒中患者的步行速度，下肢Fugl-Meyer评估量表评分提高，且没有发现严重的不良反应。尽管rTMS在下肢运动功能康复中的应用没有上肢运动中那么广泛，但仍为脑卒中患者下肢运动康复提供了更多的选择。

1.1.3 rTMS在脑卒中后整体运动功能康复中的应用 Meng等[7]将20例脑卒中并偏瘫的患者随机分为低频rTMS组(1 Hz rTMS)和对照组，治疗14 d后结果显示，低频rTMS组美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、Barthel指数和Fugl-Meyer量表评分改善明显且均优于对照组，表明低频rTMS可以改善脑梗死患者的运动功能。一项Cochrane评价评估了rTMS改善脑卒中患者运动功能的有效性和安全性，该研究包括588例年龄50～75岁患者，男性占30%～80%，从中风发作到开始干预的时间为4 h～6年;结果显示无论脑卒中特征如皮质或皮质下病变，出血性、缺血性脑卒中，还是不同刺激特征如在非病变半球上应用低频还是在病变半球上应用高频，rTMS均能提高患者的运动功能，并且不良反应比较少，只包括轻微头痛和刺激部位的局部不适[17]。

1.2 rTMS在脑卒中后运动功能康复中的作用机制

1.2.1 调节大脑半球间交互作用 rTMS能产生半球间相互调节作用，从而导致皮层兴奋性和运动功能改变[6]。基于半球交互抑制作用原理，rTMS对脑卒中患者的大脑运动前皮质区域进行有效刺激，能够显著提升大脑皮质的运动性、兴奋性，并有助于改善患者的运动功能，缓解脑卒中症状。这表明rTMS对患者运动功能的改善可能与半球间相互作用的变化密切相关[10]。

1.2.2 增强大脑可塑性 研究表明，即使在脑卒中的慢性阶段大脑也存在一定的可塑性[18]。rTMS通过长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)作用而增强大脑可塑性[19, 20]，高频rTMS(5 Hz)诱发LTP，而低频rTMS(1 Hz)诱发LTD[21]；LTP激活皮质兴奋性，而LTD抑制皮质兴奋性。脑卒中患者未受影响的M1激活可能在运动功能恢复中发挥重要作用[22]。总之，rTMS促进脑卒中运动功能障碍患者康复的详细机制仍未明确，有待进一步探索验证。

2 tDCS在脑卒中后运动功能康复中的应用及机制

tDCS是一种新兴的NIBS技术，主要是以微弱的直流电作用于大脑皮层，借助微电流对大脑皮质神经细胞活动进行调节，提高患侧大脑神经兴奋性，有利于患侧脑组织神经功能的恢复[23]。1998年，由Priori等进行的现代研究首次证明tDCS可引起皮层兴奋性改变，改变运动皮层兴奋性的最佳配置是将刺激电极放在运动皮层上，将另一个电极放在对侧眼眶区域；tDCS的影响存在于刺激过程中，并可能在刺激结束后持续，即“后效应”；运动皮层兴奋性变化取决于刺激的强度，在1 mA强度下至少3 min或0.6 mA强度下持续5 min才能诱发后效应[24]。tDCS具有无创、低价、便携、高效、易操作等特点，广泛应用于脑卒中后运动功能障碍患者的康复过程。

2.1 tDCS在脑卒中后运动功能康复中的应用 Shaheiwola等[10]对30例严重慢性脑卒中患者应用tDCS，结果显示tDCS能促进患者上肢运动能力改善，比单纯功能电刺激治疗更有益。Samar等[25]综合分析了tDCS在388例患者中的作用效果，其中169例急性期或急性后期(2 d～3个月)患者在病变皮层上施加阳极tDCS进行兴奋性刺激，67例慢性期(1～7年)患者给予兴奋性刺激，124例急性或急性后期(10 d～4个月)在非病变半球上应用阴极tDCS进行抑制性刺激，28例慢性期(1～7年)患者予抑制性刺激，54例慢性期(5个月～7年)患者给予双重tDCS；结果表明，慢性期应用tDCS的患者上肢运动功能改善，但在急性期应用tDCS的患者改善效果更明显。Li等[26]的一项荟萃分析结果表明，tDCS可能对脑卒中患者的下肢运动能力和肌力均有积极改善作用，在步行速度、步行耐力和平衡功能方面均未发现明显影响，但还需要扩大样本量、延长随访期来进一步确定。此外，无论是急性脑卒中还是亚急性脑卒中患者，tDCS在患者运动功能康复方面均有积极的作用[27]。

2.2 tDCS在脑卒中后运动功能康复中的作用机制

2.2.1 改变膜电位极性 tDCS通过电流刺激产生神经动作电位，有研究认为其机制可能是诱导神经元膜的静息电位发生变化，并通过调节静息膜电位和改变自发放电速率来诱导其可塑性[26]。tDCS阳极刺激可引起去极化，即增加运动皮层兴奋性，而阴极刺激可引起神经元膜电位超极化，即减少运动皮层兴奋性[28]。膜电位极化的改变可能是tDCS对脑卒中后运动功能障碍患者刺激后发挥即刻作用的主要机制。

2.2.2 调节突触可塑性 研究表明，谷氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元可介导大脑皮层内的突触可塑性和LTP、LTD样变化[29]。Stagg等[30]研究表明，促进性阳极tDCS可降低皮质中的GABA浓度，使皮层兴奋性增强；相反，抑制性阴极tDCS可导致谷氨酸浓度显著降低，皮层兴奋性降低。tDCS引起的突触塑性变化涉及多种其他神经递质的调节，包括多巴胺、乙酰胆碱和血清素[31, 32]。因此，tDCS可能通过调节突触可塑性而影响脑卒中患者的运动功能[33]。不同于tDCS刺激后的即刻作用，皮层内突触活性变化是引起tDCS后效应的主要机制。

综上所述，rTMS、tDCS在脑卒中后的运动功能康复中具有重要作用，但NIBS技术的干预多偏向经验性，在治疗方案上，刺激部位、刺激时间、刺激强度、治疗疗程等均不尽相同，并且远期随访的相关研究较少。即使目前研究显示，rTMS、tDCS能够有效促进脑卒中后运动功能的恢复，且安全性较高，但未来仍需进行大样本、多中心的随机对照试验以及远期随访观察，提升其循证级别。