新型冠状病毒肺炎和炎症性肠病的相关性研究

杨美琪， 刘维新， 陈轶楠， 梁 增， 李雪梅， 王 钦

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110000

2019年末至今，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已爆发近半年之久，面对这场突如其来的疫情，我国采取了紧急、高效的应对措施。传染性强、传播速度快、传播途径未知为我国医护人员增加了抗疫难度。随着疫情的进展，科学家们对这种病毒进一步充分、深入地研究，掌握了病毒的主要传播方式，即飞沫传播和接触传播，并据此制定一系列防护措施，使我国“抗疫斗争”能够顺利进行。在疫情中期，消化道症状的出现受到人们的关注，尤其是伴有发热的患者。经血液和粪便中病毒核酸检测证实，部分以消化道症状为首发的患者确诊为COVID-19，这也提示了粪口传播可能是传播途径的一种,同时提高了患有消化系统疾病患者的自我防护意识。炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性肠道炎性疾病，在疫情初期，IBD患者的管理方法是医护人员和患者共同关注的重点[1]，IBD患者是否是COVID-19的易感人群及是否需要停止激素和免疫抑制剂的治疗一直是消化科医师重点关注问题。随着患病人数增多，越来越多的研究对IBD患者的感染情况进行报道并进行相关总结，此概述根据目前已经发表的文献对IBD和COVID-19之间的关系进行阶段性总结。

1 COVID-19的目前形势

COVID-19是2019年12月份爆发的传染病，由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起，其传播速度快、传染性强，对世界各个国家均造成了巨大影响[2]。COVID-19病例出现后，我国迅速将其纳入乙类传染病按甲类管理。面对这次疫情的爆发，我国卫生部门从预防、治疗、个人防护等各个方面采取了一系列紧急措施，最大限度地控制疫情的蔓延。SARS-CoV-2感染的主要呼吸道表现有：喉咙痛、发烧、咳嗽、呼吸困难、咳痰，全身症状可表现为肌痛、疲劳、头痛[3]，有研究表明，病情的严重程度可能与病毒载量相关[3]。疫情初期，SARS-CoV-2感染的患者消化道症状较为少见[4]，但随着疫情进展，消化道症状在COVID-19患者中的发生率明显上升，常以腹泻为首发表现，通常伴随恶心、呕吐等症状[5-6]。Mao等通过系统回顾2020年1月1日至2020年4月4日发表的研究，并进行了Meta分析，得出消化系统疾病的发病率为4% (95%CI：2%～5%；范围：0～15%;I2=74%)；消化症状的出现率为15%(95%CI：10%～21%；范围：2%～57%；I2=96%)，其中以恶心或呕吐、腹泻、食欲降低为3个主要症状，且重度COVID-19患者的消化道症状发生率高于非重度COVID-19患者[7]。目前，无症状感染患者的比例正大幅度上升。有研究者统计，超过半数的COVID-19患者的粪便核酸检测呈阳性，因此除了飞沫传播外，粪口传播可能也是病毒传播方式之一[8-9]。类似于其他粪口传播的传染病，注意手部及接触部位的消毒，提高个人卫生防护意识对于预防感染尤为重要。截至5月中旬，国内的疫情已得到基本控制，国内COVID-19的累计发病人数为8万多人，累计死亡人数达4 600余人，尽管某些地区仍有偶发病例，但整体发病率已大幅度降低，许多地区已达到21 d以上“零发病”。但是国外的疫情形势仍不容乐观，一些国家的COVID-19发病率仍呈上升趋势，累计确诊人数和死亡人数已远远超过中国。因此，对于COVID-19的未来长期走向是全球广泛关注的重点话题。尤其是对于患有长期慢性病的患者来说，COVID-19的预防及进一步防控工作更为重要。

2 IBD患者与COVID-19之间是否存在相关性？

2.1 IBD和COVID-19在发病机制上可能存在某种联系IBD是一种自身免疫性炎性疾病，可广泛累及消化道黏膜，与人体免疫系统的异常调节存在千丝万缕的关系。在IBD患者病变肠道黏膜中，免疫反应通常以细胞免疫为主，同时在CD4+T细胞激活的基础上激活体液免疫促进相关抗体的产生和分泌[10]。当炎症反应过重时，超出机体自身免疫系统可调控范围，就会出现一系列临床表现，主要表现为腹泻、便血、腹痛等症状，肠黏膜病理学表现为肠黏膜炎性介质浸润。COVID-19患者常表现为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和多器官功能障碍，甚至诱发“细胞因子风暴综合征”和继发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(haemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH)。细胞因子与COVID-19的发病机制相关，“细胞因子风暴综合征”常发生于重度COVID-19患者体内，而sHLH目前被认为是导致重度COVID-19患者死亡的第二大原因[11]。IBD与Th1/Th2及Th17/Treg细胞的激活、凋亡有关，与白介素、肿瘤坏死因子在体内的活动密切相关。当机体受到SARS-CoV-2病毒侵袭时，特别对于重度COVID-19患者，调节性T细胞和T辅助细胞均会受到抑制，导致剧烈的炎症反应无法被有效控制，从而造成组织、器官不可逆性损伤。在IBD的发病机制中，病原体通过干扰机体的适应性免疫，从而调控相关信号传导通路中相关基因的表达，从而调节T细胞和巨噬细胞的功能，从多个方面对炎症反应进行调节。IBD和COVID-19在分子层面上存在一定共同性，SARS-CoV-2相关受体在IBD中对炎症反应的进展或减弱起调节作用。

2.2 IBD和COVID-19有共同的膜受体IBD患者本身是自身免疫系统受损的人群，外周血清及肠黏膜组织中细胞炎性因子异常分布，可能与相关基因的异常表达有关，是炎症反应加重的促动因素。IBD主要有克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)两种亚型。UC的发病主要集中于中老年人群，在疫情爆发初期，SARS-CoV-2感染的人群主要为高龄老年人。COVID-19的发病机制和病情进展与人体免疫系统密切相关[12]，这提示我们，COVID-19与IBD之间可能存在联系。血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成部分，有研究表明，在肺泡上皮细胞中ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2, TMPRSS2)高表达，在肠道黏膜固有层中同样可以检测到该受体的高表达[13-14]，在两受体高表达的同时还伴有大量浆细胞和淋巴细胞浸润，病毒的表面糖蛋白(S蛋白)能够与ACE2受体相结合[15]，诱导病毒侵袭受体细胞，从而对组织造成侵袭性损伤。研究发现，ACE2受体的另一种形式，即可溶性ACE2，可能干扰S蛋白与受体细胞的结合，进而发挥抑制炎症的作用[16]。TMPRSS2能够调控S蛋白的裂解和摄取，对病毒侵袭受体细胞的过程进行干预[17-18]；肠道中的类胰蛋白酶同样能够能够激活细胞表面S蛋白，IBD患者体内的类胰蛋白酶和TNF转录酶ADAM17活性较健康人相比呈上调趋势[10, 18]，由此可见，S蛋白的激活和ACE2的高表达与IBD患者肠黏膜的炎症改变有关[18-19]。目前，大多数学者认为年龄、吸烟和疾病活动度是IBD患者感染SARS-CoV-2的高危易感因素[20]。吸烟能够提高肠黏膜组织中ACE2的表达情况[21]，可能会影响人体对SARS-CoV-2的易感性，增加SARS-CoV-2的感染风险。

3 IBD患者群体中COVID-19的发病情况

已报道的对IBD患者的随访统计数据显示，IBD患者中COVID-19的发病情况较为乐观，未见有大规模发病的情况出现。一项匿名问卷调查统计了从COVID-19爆发至4月25日的IBD患者病情的相关信息，结果显示，超过75%的患者在疫情期间病情处于维持稳定期，不需要改变既往治疗方案，但网上咨询用药及治疗方案的患者比例明显上升，反映了COVID-19在一定程度上增加了IBD患者的社会心理负担和压力[22]。D’Amico等从患者的角度出发进行一项匿名问卷调查研究，统计了SARS-CoV-2的爆发对IBD患者的影响，经调查发现，超过60%的IBD 患者认为自身对SARS-CoV-2的易感性要高于健康人群，约有50%的IBD患者主动向医生表示自己的担忧并积极寻求指导预防意见[23]。从病因学的角度出发，IBD患者的自身免疫力较正常人低下，长期的腹泻、食欲下降及激素和免疫抑制剂的使用致使大部分患者伴有体质量减轻、营养不良等，这些疾病特征会加重IBD患者的心理压力，增加焦虑情绪。

在这场疫情中，有部分患者因惧怕感染SARS-CoV-2，在腹泻次数增加或腹痛症状加重的情况下仍拒绝医院就诊，部分患者通过网上看诊更换治疗药物使病情得以控制，也有小部分患者病情加重甚至需要急诊手术治疗[24]。然而，根据目前现有文献报道，IBD患者的SARS-CoV-2 感染率较正常人更低，在法国、意大利等国家均有此类文献报道[1, 25]。在意大利，一项观察性队列研究在2020年2月19日至2020年3月23日期间对IBD患者进行随访，未发现IBD 患者感染SARS-CoV-2病例[25]。在武汉，4月份报道了318例IBD患者中无一例SARS-CoV-2感染[26]。由此猜测，IBD患者发病率低的原因可能与免疫抑制剂、生物制剂的使用有关[27]，更重要的是，IBD患者具有比常人更强的防疫意识，对自我的防控工作更加严格。虽然目前看来SARS-CoV-2对IBD患者的影响较小，但是未来的长期影响还是未知的，仍需加强管理和控制。儿童IBD患者的COVID-19发病率较成年人更低，大部分是临床表现为轻度的COVID-19患者，在治疗期间不建议暂停接受免疫抑制剂或生物制剂的治疗[28]。

4 IBD的治疗相关药物

IBD的治疗药物主要有美沙拉嗪、激素、免疫抑制剂及生物制剂。常用的免疫抑制剂有：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，常用的生物制剂有：英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多株单抗、乌司奴单抗等。每种药物的治疗机制不同，但主要机制均是通过抑制细胞因子、促使炎性因子的凋亡来调节炎症反应过程。国际炎症性肠病研究组织(International Organization for the study of Inflammatory Bowel Diseases,IOIBD)曾于2020年3月16日发表在COVID-19期间如何做好IBD患者管理工作的共识，为IBD患者治疗方案的选择及生物制剂的使用提供指导[29]，指南中提及：美沙拉嗪、生物制剂是相对安全药物，免疫抑制剂不会在短期内对感染风险造成影响，在病情允许的情况下尽可能停用激素的使用[30]。免疫抑制剂及生物制剂的治疗在疫情期间一直存在争议。自COVID-19爆发以来，有文献报道，免疫抑制剂、激素及生物制剂等这些治疗药物不会增加IBD患者的SARS-CoV-2易感性[31]。根据既往研究对IBD患者长期的随访结果，暂停免疫抑制剂的治疗会增加复发率，使原有病情恶化[32]。SARS-CoV-2的感染是由于病毒导致的体内免疫系统紊乱进而引发“细胞因子风暴”，剧烈的炎症反应使患者的各脏器承受巨大打击。因此，部分专家不提倡继续使用免疫抑制剂及生物制剂，例如白介素抑制剂、JAK拮抗剂等控制病情，但是由于疫情的影响，在疫情初期，患者于门诊就诊及住院均受到影响，所以不推荐所有患者改变治疗计划、暂停免疫抑制剂及生物制剂的治疗[33]。电话咨询及网络线上咨询为患者提供了极大的便利，医生在网上通过患者对临床症状的描述对患者病情做出大致的判断，从而对治疗做出一定的指导。对于已确诊SARS-CoV-2感染的IBD患者应根据病情轻重程度调整治疗方案，遵循个体化原则。随着时间的推移，疫情不断发生变化，进一步研究调查数据报道，免疫抑制剂及生物制剂的使用并未增加IBD患者的SARS-CoV-2感染率。相反，IBD患者COVID-19的发生率低可能与免疫抑制剂及细胞因子拮抗剂的应用有关。已有三种被批准用于其他自身免疫疾病的JAK抑制剂：巴瑞替尼(Baricitinib)、托法替尼(Fedratinib)和鲁索替尼(Ruxolitinib)能够抵抗炎性因子的升高，有可能用于COVID-19的治疗[34-36]。

5 IBD患者的内镜检查

有部分中、重度的IBD患者需要行结肠镜检查，在疫情初期，可以通过其他非侵入式检查的患者均不建议进行内镜检查，因为在内镜检查过程中可能伴随气溶胶的产生，气溶胶是SARS-CoV-2病毒传播的一种主要途径，可能增加其他患者及医护人员的感染风险[37]。疫情后期，随着COVID-19发病率的降低，逐渐恢复常规内镜检查，但内镜检查过程及器材的规范消毒对于预防感染十分重要。粪便中的病毒核酸可持续几周甚至迟于体内核酸转阴[38]，因此注意手部卫生、防止接触传播仍是防疫的重中之重。中华消化学会于2020年2月15日发布了《炎症性肠病患者在新型冠状病毒肺炎流行期间的管理》，对有关IBD的易感性、预防与自我管理及出现疑似症状时的处理进行了详细的描述，为疫情期间IBD患者的管理提供了充足的证据支持。对于IBD这种慢性病的管理，一定是长期的、持续的，因为免疫系统的作用可能是迟发的，某些药物对免疫系统的影响作用可能随着体内炎性环境的改变而发生变化，但是无法预估这种变化所需要的时长，也无法预估变化的趋势，应做好对门诊及住院患者的宣教工作，当出现病情变化时及时与医生沟通，充分利用网络的优势，最大限度的保证患者的健康安全。

未来疫情的走向仍是全人类关注的重点话题，做好个人防护、注意手卫生、保持接触距离是每个人需要时刻注意的。