线粒体能量代谢在低氧诱导相关疾病中的研究进展

李卓 薛冲 张亦智 刘莹

随着越来越多的人因居住、工作、旅游等接触低氧环境,低氧所致相关疾病的发病率逐年上升,大量临床实践和研究显示[1-3],低氧可导致呼吸、心血管、神经等多系统功能障碍,同时与炎症、肿瘤的发生密切相关。线粒体作为能量代谢的主要场所,其在低氧环境下的改变对上述疾病的发生发展及转归至关重要,目前有大量研究旨在解释其调控机制并探讨如何应用于临床疾病防治。

1 线粒体的结构与功能

1.1 线粒体的结构 线粒体是由双层单位膜套叠形成的封闭性结构,包括外膜、膜间隙、内膜及基质。其中,线粒体外膜上整齐排列着孔蛋白,允许一些小分子和多肽通过;内膜向内折叠成嵴,对建立驱动ATP合成的电化学梯度有重要意义[4];膜间隙在蛋白质通过线粒体膜的传递和氧化磷酸化方面发挥着重要作用;线粒体基质是物质氧化代谢的重要场所,且含有线粒体DNA和核糖体,构成了线粒体独立的遗传体系。

1.2 线粒体的功能 线粒体是真核细胞生物氧化和能量代谢的主要场所,其氧化磷酸化过程产生大量ATP为机体活动直接供能[5]。由于氧化磷酸化比糖酵解产生ATP更高效,因此,生理条件下细胞能量代谢优先通过氧化磷酸化完成。而在低氧环境中,细胞主要通过糖酵解获取能量,高糖酵解率有利于细胞平衡能量需求[6],对细胞的生存具有重要意义。

2 低氧诱导线粒体能量代谢障碍的相关机制

外界低氧环境、机体摄氧不足、利用氧的功能障碍等均可导致细胞处于低氧状态。低氧早期,线粒体通过改变其形态结构、蛋白组成,调整代谢效率以适应低氧环境;长期低氧时,线粒体严重损伤,细胞能量代谢障碍。低氧诱导线粒体能量代谢障碍的机制主要有以下几个方面。

2.1 ROS与线粒体 线粒体是细胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要来源,ROS参与众多信号通路,通过激发免疫反应及抗氧化途径,启动DNA损伤反应,影响铁的稳态,从而调节细胞的自噬或凋亡[7]。在呼吸链复合体上,ROS通过调节Fe2+、抗坏血酸及三羧酸循环的水平来抑制脯氨酸羟化酶的活性[8]。低氧情况下,氧化磷酸化过程缺乏充足的O2充当电子受体,大量自由电子游离导致ROS的蓄积,影响线粒体膜的通透性,引发细胞色素C的释放并造成细胞损伤[7]。因此,为适应低氧环境,防止ROS过度产生,呼吸链复合体Ⅰ和Ⅳ也会发生变化,主要包括复合体内的亚基换位以及结构修改后引起的子单元损耗,最终促进电子向O2的转移[9]。

2.2 低氧导致线粒体形态结构的改变及其机制 低氧情况下,线粒体数量减少、分裂与融合紊乱,此外还会发生肿胀、嵴消失等变化。在HepG2细胞的研究中发现,线粒体嵴的形态变化与低氧适应相关[10]。此外,供氧不足会导致细胞能量代谢障碍,引发Ca2+大量内流,破坏线粒体内膜,同时细胞内Ca2+的异常升高会导致线粒体肿胀以及细胞色素C的释放,触发线粒体自噬或凋亡[11]。

3 线粒体能量代谢在低氧诱导相关疾病中的作用

3.1 心肌缺血/再灌注损伤 既往研究表明,线粒体损伤、线粒体自噬以及活性氧的产生是导致心肌缺血/再灌注损伤的重要因素[12]。心肌缺血/再灌注的详细机制目前尚不明确,但有研究表明,通过药物激活线粒体Akt/HIF-1α/VEGF信号通路对心肌缺血/再灌注损伤有改善作用[13],且抑制线粒体的ROS产生及线粒体自噬也有助于预防缺血/再灌注损伤[12,14]。

3.2 骨骼肌损伤 长期高海拔暴露可导致骨骼肌局部缺氧,从而导致骨骼肌线粒体体积和密度减少,并且以肌膜下池的线粒体减少最明显[15]。骨骼肌可以通过增加葡萄糖摄入从而减轻低氧对蛋白质和嘌呤核苷酸分解代谢的影响,其中,线粒体通过提供更高的静息磷酸化势能和提高长链酰基肉碱氧化的效率发挥核心作用[16],这一机制对运动性肌损伤及高原环境下的低氧适应有很大意义。

3.3 神经系统损伤 脑组织对能量的需求极大,因此低氧环境极易造成神经系统的损伤。以脑卒中为首的缺血缺氧性脑病是人口死亡的重要原因,在脑卒中期间,梗死灶周围的半影区内ATP出现了大幅下降[17]。有研究表明,创伤前的重复应激增加了大脑线粒体电子呼吸链复合体蛋白的表达,从而加重创伤导致的脑损伤,这可能与脑供血不足情况下的耗氧增加有关[18]。线粒体自噬也与神经退行性疾病的发生发展密切相关[19]。

3.4 肿瘤 在肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的早期发生中,缺氧发挥着重要的作用,适量ROS的产生有利于癌细胞的增殖和侵袭,而过量ROS的产生则可能会导致肿瘤细胞的凋亡[20,21]。此外,有研究结果表明,13-乙基小檗碱可以通过诱导线粒体ROS产生和激活线粒体凋亡途径从而促进乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-231细胞凋亡,为乳腺癌的治疗提供潜在策略[22]。

4 小结

线粒体为应对低氧环境在形态结构、数量、功能等不同层面产生改变,这些改变与心血管系统、骨骼肌系统、神经系统疾病及恶性肿瘤密切相关。目前线粒体能量代谢在低氧诱导相关疾病中的研究大多通过体外细胞实验或者动物实验进行分子机制研究,或者是通过临床数据分析得出线粒体能量代谢对于这些疾病所发挥的作用,但是目前的研究成果较少能够真正应用到临床实践,虽然一些动物及临床研究在对其分子机制及靶向用药等方面已取得一定进展,但如何转化成果、如何应用临床尚需进一步实验与验证,我们相信,通过对线粒体能量代谢的进一步研究,将对低氧诱导相关疾病的防治有重要参考意义。