邻苯二甲酸酯健康影响流行病学研究进展

赵岩 薛丽君 黄婧 郭新彪

邻苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)是一种常见的半挥发性有机物(semi-volatile organic compounds,SVOCs),也是典型的环境内分泌干扰物。PAEs在住宅、宿舍、商场等室内环境及食品、饮料等日常用品中普遍存在[1],此外,在人体尿液、血液、汗液等样本中也均有其代谢物检出[2,3]。PAEs的健康危害受到了国内外研究者日益广泛的关注,本文将针对相关的流行病学研究进展进行综述。

1 邻苯二甲酸酯概述

PAEs是一系列人工合成的邻苯二甲酸形成的酯类物质统称。通常为具有芳香气味、无色透明的油状液体。主要用作塑料的增塑剂,在聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)加工中起到关键作用,也在食品包装材料、个人护理用品、办公学习用品中大量应用[4]。PAEs具有半挥发特性,其中小分子量的PAEs如邻苯二甲酸二乙酯(diehtyl phthalate,DEP)等沸点低而挥发性高,常以气相形式存在。随着分子量的增加,PAEs的挥发性降低,吸附性增强,大分子量的PAEs如邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]等在室内空气中常以颗粒相形式存在[5]。此外 PAEs在室内灰尘及材料表面也有吸附[5]。室内环境中的PAEs可以通过呼吸、皮肤及口入等途径进入人体,对人体产生健康危害[6]。

2 邻苯二甲酸酯健康危害

研究表明PAEs具有遗传毒性、生殖发育毒性、神经毒性、免疫毒性[7]。此外,PAEs还可影响人体的呼吸系统功能、生殖发育功能、甲状腺功能,同时干扰人体正常糖脂代谢。孕期PAEs暴露还可能对后代健康造成不利影响,造成严重的后果。

2.1 邻苯二甲酸酯与过敏性疾病 流行病学和毒理学研究表明,PAEs暴露可导致包括哮喘在内的人体过敏性疾病的发生,其中流行病学研究的重点在探讨人体PAEs内暴露生物标志物或PAEs外暴露水平,与儿童哮喘及其他过敏性疾病之间的关联。

2.1.1 邻苯二甲酸酯与儿童哮喘：Shu等[7]通过对瑞典3 228名儿童10年的随访,发现卧室中使用PVC地板的儿童其哮喘的风险比未使用PVC地板的儿童高。而父母卧室中使用PVC地板的儿童,患病风险也高于父母卧室中未使用PVC地板的儿童。这一研究结果表明孕期PAEs暴露可能在儿童哮喘发病过程中起到关键作用。Whyatt等[8]则分析了孕期母亲尿液中4种典型PAEs代谢物浓度与儿童哮喘发病的关联,结果发现邻苯二甲酸丁基苄酯(butyl benzyl phthalate,BBzP)与邻苯二甲酸二丁酯(di-n-butyl phthalate,DnBP)代谢物浓度除与哮喘症状相关外,也与哮喘发病显著相关。Bornehag等[9]利用巢式病例对照研究探索了儿童家庭灰尘中PAEs浓度与哮喘及其他过敏性症状之间的关联,结果显示DEHP浓度与哮喘发生存在显著性关联,且趋势分析表明这种关联具有剂量-反应关系。而Callesen等[10]进行的病例对照研究则发现儿童家庭灰尘中DEHP浓度仅与哮喘症状相关,而与哮喘疾病间的关联没有显著性。近期发表的一篇Meta分析的结果表明灰尘中DEHP及BBzP浓度与儿童哮喘的发病显著相关[11]。

2.1.2 邻苯二甲酸酯与其他过敏性疾病：除哮喘外,研究者也发现PAEs暴露与其他过敏性疾病如过敏性鼻炎、湿疹、过敏性皮炎等之间的关联。Bornehag等[9]进行的巢式病例对照研究中还发现灰尘中BBzP浓度与儿童过敏性鼻炎、湿疹之间存在显著性关联。Soomro等[12]研究评估了妊娠第24和28周之间,母亲尿液中PAEs代谢物浓度与5岁以下男孩湿疹发生之间的关系,发现儿童早期湿疹的发生可能与产前接触某些PAEs有关。Callesen等[13]的另一项研究则发现儿童尿液中DEP代谢物邻苯二甲酸单乙酯(monoethyl phthalate,MEP)浓度与过敏性皮炎之间的关联,最高四分位数段过敏性皮炎的风险是最低四分位数段的2.27(95%CI：1.12-4.62)倍。

2.2 邻苯二甲酸酯与甲状腺功能异常 近年来有大量流行病学证据表明PAEs暴露可能对甲状腺功能产生影响,其中尤其以对孕妇和儿童的影响最为受到研究者广泛关注。Johns等[14]进行的一项出生队列研究对波多黎各北部地区106名孕妇在孕26周随访数据的横断面分析发现,邻苯二甲酸单(3-羧基丙基)酯、邻苯二甲酸单羧基辛基酯与游离三碘甲状腺氨酸(free triiodothyronine,FT3)以及DEHP代谢物与游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)之间存在负关联。研究者通过对另外一项包含439名孕妇的巢式病例对照研究的重复测量分析则发现,多数PAEs代谢物与促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)呈负相关,而与 FT3、总三碘甲状腺氨酸(total triiodothyronine,TT3)、总甲状腺激素(total thyroxine,TT4)存在正关联[15]。Yao等[16]通过对2 521名孕妇在孕10周时的数据进行分析,发现尿液中DEHP代谢产物浓度增加可导致孕妇血清中TT4浓度降低,此外DEHP代谢物水平还与孕妇FT4水平呈负相关而与TSH水平呈正相关。这些研究结果的差异表明PAEs暴露对孕妇甲状腺功能的影响可能与妊娠周期的不同阶段有关。

孕期PAEs暴露除影响孕妇甲状腺功能外,其对后代儿童甲状腺功能的影响也成为研究者关注的热点。一项日本的研究没有发现孕23～41周孕妇血样中DEHP代谢产物浓度与新生儿FT4、TSH水平之间的关联[17]。Morgenstern等[18]则研究了孕晚期孕妇尿液中PAEs代谢物浓度对学龄前儿童甲状腺功能的影响,并对其中的性别差异进行了分析,研究发现邻苯二甲酸二正丁酯(Di-butyl phthalate,DBP)、DEP、DEHP暴露可导致女孩FT4水平下降,而对男孩则没影响。儿童PAEs暴露也会直接对其甲状腺功能造成影响。Wu等[19]一项纳入216名5～7岁儿童的研究结果发现城区儿童尿液中PAEs代谢物浓度高于郊区儿童,4种PAEs暴露均可导致儿童T3、T4水平升高。

除孕妇及儿童外,PAEs暴露还可对其他人群的甲状腺功能产生不良影响。Meeker等[20]利用美国国家健康与营养调查的数据分析DEHP、DBP暴露对成年人(＞20岁)及青少年(12～19岁)甲状腺功能的影响。发现成年人DEHP暴露与TT4、FT4、TT3等多项甲状腺功能指标呈负相关,而与TSH水平呈正相关,其中DEHP暴露与TT4水平具有单调的剂量-反应关系。而青少年DEHP暴露与TT3水平呈正相关。

2.3 邻苯二甲酸酯与糖尿病 近年来有大量流行病学研究证据表明了邻苯二甲酸酯暴露与糖尿病发生发展之间的关联。Kim等[21]研究评估了尿液中DEHP代谢物的百分比与女孩胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的关系,结果发现DEHP代谢产物邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟己基)酯百分比与青春期前女孩的肥胖和IR存在正相关。Chen等[22]也在年轻成年人中发现DEHP暴露可导致胰岛素及IR水平增高,而未在青少年中发现这种关联。

性别对PAEs暴露与糖尿病之间关联的影响一直是研究者关注的热点内容。James-Todd等[23]研究发现DBP、DEHP、BBzP暴露可显著增加成年女性糖尿病患病风险,部分PAEs代谢物浓度与血糖及IR水平相关。近期一项韩国的研究表明PAEs可能通过影响育龄女性血清脂肪因子的水平,从而进一步导致血糖及IR水平改变[24]。Sun等[25]利用两期护士健康研究(Nurses’Health Study,NHS)数据进一步分析年龄差异对PAEs与糖尿病关联的影响。结果仅在平均年龄为45.6岁的NHS二期队列中发现,总PAEs代谢物浓度最高四分位数段糖尿病风险为最低四分位数段的2.14(95%CI：1.19-3.85)倍;而在平均年龄为65.6岁的NHS一期队列中则未发现显著性关联。此外该研究也仅在NHS二期队列发现DEHP、DBP暴露可导致糖尿病风险增加。这表明PAEs暴露所致的糖尿病风险可能仅存在于中年女性而非老年女性之中,研究者认为是否绝经可能是影响研究结果的重要因素。Dong等[26]进行的横断面研究发现,在全部研究人群中DEHP代谢物浓度与糖尿病呈正相关,而根据性别分组后则仅在成年男性中发现了DEHP暴露与糖尿病的关联。与PAEs导致的其他健康危害相同,孕妇仍然是研究者所关注的特殊人群。Robledo等[27]分析了孕妇参加妊娠期糖尿病筛查时的血糖水平与PAEs暴露之间的关联,发现孕期BBzP及DBP暴露与血糖水平呈负相关。这一改变可能影响母体对胎儿的营养供应并进一步影响胎儿发育。

2.4 邻苯二甲酸酯与生殖发育异常 PAEs作为一类典型的环境内分泌干扰物,其暴露可能会影响女性生殖系统健康、导致不良妊娠结局甚至对后代发育产生不利影响。Cao等[28]发现尿液中邻苯二甲酸单异丁酯(mono-isobutyl phthalate,MiBP)浓度升高可导致女性卵巢早衰风险增加,此外在对照组女性中,雌二醇/卵泡刺激素比值与尿液中多数邻苯二甲酸酯代谢物浓度呈显著负相关。在早产等不良妊娠结局方面,Ferguson等[29]研究发现在早产病例中DEHP及DBP代谢浓度显著高于对照组,其中DEHP暴露可导致早产的风险增加。此外PAEs暴露还可能影响后代的生长发育。墨西哥一项队列研究发现孕期DEHP暴露可导致女婴智力发展指数水平下降,而对男婴则没有影响;男婴运动发展指数水平则与孕期邻苯二甲酸单苄基酯暴露呈正相关,而女婴中则没有发现这种关联[30]。Daniel等[31]也发现孕期非DEHP类PAEs暴露与11岁女童精细运动能力呈负相关。

3 小结与展望

目前,PAEs的流行病学研究主要利用环境介质中PAEs浓度以及尿液中PAEs代谢物浓度两种指标评估PAEs环境暴露水平。前者能够精准地识别出某种污染来源的PAEs暴露所导致的健康危害,这也将有助于采取针对性措施降低PAEs对人群的健康危害。然而PAEs的暴露来源与途径较为复杂,这种外暴露评估结果可能与人体实际暴露水平存在偏倚。PAEs单体代谢物能够反映人体整体暴露水平,在流行病学研究中也得到了更为广泛的应用。然而这种评价方法无法识别具体的PAEs暴露途径。因此综合应用两种暴露评价方法,定量确定不同污染来源、不同暴露途径对人体PAEs暴露的贡献率及其健康危害,对推动相关领域的研究发展具有重要意义。

已有的研究证据表明年龄与性别可能会对PAEs的健康效应产生影响。今后的研究中应当关注并且准确识别这种影响,这对寻找PAEs暴露的敏感人群具有重要意义。目前,国外依托大规模的队列研究以及全国范围内的横断面调查研究,已经积累了大量PAEs暴露与健康影响数据。然而我国在这方面的数据仍然相对缺乏,有必要开展大范围横断面调查甚至是队列研究,积累PAEs环境污染数据与人体暴露数据。研究结果有利于深入了解PAEs的健康危害,并开展有效的控制措施降低PAEs污染的暴露水平与健康危害。