核苷（酸）类似物抗病毒药对HBV感染病毒学复发的影响

卢惠萍

我国肝硬化患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率超过60%[1]，当HBV感染者符合临床肝硬化诊断标准，具有抗病毒治疗适应证，给予一定疗程的规范化抗病毒治疗都可获益。核苷（酸）类似物抗病毒药物（nucleoside analogue/nucleotide analogue，NUC）是HBV感染常用药物，尤其在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）中效果显著，分析其临床应用情况能指导用药管理，目前NUC维持治疗时间尚存争议，分析不同维持治疗时间停药后远期复发率十分必要，有学者指出NUC治疗至HBeAg转阴且HBV DNA低于检测下限仍需长期甚至终身用药，以期HBsAg血清学转换，但当下治疗方式、患者身心压力、远期用药安全性不明等导致终身用药执行难，故需要在理想时间停药并控制复发率[2]。为此笔者分析所在医院感染科HBV患者NUC应用情况，就单用某种NUC的CHB患者进行分析，研究不同维持治疗时间对复发率的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾本院2014年5月—2015年5月感染科718例HBV感染者资料。男性409例，女性309例；年龄19～82岁，平均（46.27±12.32）岁；病程1～23年，平均（10.43±3.18）年；CHB患者699例。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[3]相关诊断标准；完成肝功能、凝血功能检测及HBeAg、HBV DNA、甲胎蛋白检测；明确用药史，临床资料完善。将最终完成36个月随访且单用某种NUC者448例分为HBeAg阳性组、HBeAg阴性组，分别为214、234例。HBeAg阳性组：男性118例，女性96例；年龄20～79岁，平均（46.45±10.95）岁；病程1～21年，平均（10.40±2.61）年。HBeAg阴性组：男性123例，女性111例；年龄19～82岁，平均（46.08±11.05）岁；病程2～23年，平均（10.50±2.79）年。两组统计资料具有同质性，组间性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

将上述单用某种NUC且完成36个月随访的患者按维持治疗时间分为＜12个月组、12～24个月组、＞24个月组，分别为123、186、139例；＜12个月组：男性68例，女性55例；年龄19～80岁，平均（46.16±12.03）岁；病程1～21年，平均（10.49±2.23）年。12～24个月组：男性101例，女性85例；年龄20～81岁，平均（46.61±11.49）岁；病程1～22年，平均（10.91±2.16）年。＞24个月组：男性72例，女性67例；年龄21～83岁，平均（46.01±9.62）岁；病程1～23年，平均（10.54±2.37）年。各组统计资料具有同质性，组间性别、年龄、病程比较，比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究所有分组均符合完备性原则、互斥性原则，均按照简单品质标志分组。

1.2 方法

1.2.1 用药分析和分组原则 统计干扰素α、NUC使用情况（总体使用率、单用以及联合用药率）。此外所有分组均符合完备性原则和互斥性原则，均按照简单品质标志分组。

1.2.2 治疗与随访 采用单一NUC治疗的患者均获得HBeAg血清学转换，HBV DNA检测下限低，且连续3～6个月ALT＜1×ULN，之后继续口服初始治疗的NUC维持治疗，直至患者自愿停药。最长随访至停药后36个月，剔除失联者，将余下患者纳入进一步研究，记录其随访时肝病进展情况，检测病毒学复发情况。病毒学复发判断：HBV DNA＞2 000 IU/mL。

1.3 观察指标

对比HBeAg阳性组与HBeAg阴性组以及＜12个月组、12～24个月组、＞24个月组停药后12个月、24个月、36个月时的病毒学复发率；分析维持治疗时间是否为HBeAg阳性与HBeAg阴性组停药后36个月病毒学复发危险因素。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组比较用t检验，计数资料用（%）表示，用χ2检验。Cox风险比例模型分析远期复发危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 用药情况

718例患者中，仅22例（均为HBV感染但未发展为肝炎者）未用NUC，NUC使用率为96.94%（696例），干扰素α联合NUC治疗的共121例，联合应用和单用NUC的患者共575例。使用率由高至低依次为恩替卡韦（60.78%；423例）、替诺福韦酯（30.17%；210例）、拉米夫定（11.93%；83例）、替比夫定（7.76%；54例）、阿德福韦酯（0.43%；3例）。上述药物单用率依次为73.04%（309例）、82.38%（173例）、56.63%（47例）、57.41%（31例）、33.33%（1例），共561例，随访36个月丢失113例，余448例。

2.2 HBeAg阳性组与HBeAg阴性组停药后病毒学复发率比较

两组停药后12个月、24个月、36个月时复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 不同维持治疗时间组在停药后不同时间点的病毒学复发率比较

停药后12个月、24个月、36个月时，维持治疗时间＜12个月组停药后病毒学复发率最高，＞24个月组停药后病毒学复发率最低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 单用某种NUC的CHB患者停药后36个月复发危险因素分析

Cox回归模型分析确定维持治疗时间为HbeAg阳性和阴性者停药后36个月复发危险因素（P＜0.05），见表3。

3 讨论

恩替卡韦、替诺福韦酯是目前最强抗HBV活性药物，恩替卡韦促使ALT复常，降低血清HBV DNA效果较好，与替诺福韦相比，恩替卡韦在我国应用时间更长，经验丰富，不良反应少，造价低[4-5]；替诺福韦无需空腹便可用药，耐药率更低，几乎可治疗所有耐药性HBV，毒性低于阿德福韦酯，对于大多数患者而言比较安全，尽管如此也需要根据患者肾功能、肌酐清除率等合理使用，密切观察[6]。拉米夫定、替比夫定因为耐药率高导致使用率较低；阿德福韦酯因为有肾不良反应，故使用少[7]。

表1 HBeAg阳性组与HBeAg阴性组停药后病毒学复发率比较（%）

表2 不同维持治疗时间组在停药后病毒学复发率比较（%）

表3 单用某种核苷（酸）药物的CHB患者停药后36个月复发危险因素分析

本研究中单用某种NUC的HBV患者高达78.13%，这类患者初始治疗均获得HBeAg血清学转换，HBV DNA均至检测下降，但维持治疗停止后，无论是初始治疗HBeAg阳性或者阴性，其复发率逐渐走高且二者无显著差异。考虑是因为即使获得HBeAg血清学转换和HBV DNA低于检测下限，肝细胞核HBV cccDNA仍存在，HBsAg转录并未停止。无论初始治疗HBeAg是否阴性，在达到治疗满意终点后仍需要维持治疗。按照维持治疗时间分组，发现停药后12个月、24个月、36个月时复发率均以＜12个月组最高，＞24个月组最低；维持治疗时间在初始治疗HBeAg阳性和阴性患者中均为远期复发高危因素。这与吴妍等[8]研究者指出的维持治疗时间是初始治疗HBeAg阴性、阳性HBV患者停药36个月病毒学复发危险因素（OR=0.893，P＜0.001；OR=0.907，P＜0.01）的结果一致。说明在维持治疗时间越短，远期复发率越高。考虑既往研究指出HBV感染肝细胞半衰期可达数十年，因此需要长期使用抗病毒确保感染HBV的肝细胞清除，使cccDNA转录处于相对静止状态[9-10]。但关于长期NUC治疗引起HBV耐药和不良反应还不明确，因此不能单纯要求更长的维持治疗，一些研究者指出[11-12]，维持治疗15个月复发率低于6个月者，但维持治疗30个月时复发率并未继续大幅下降。因此，关于维持治疗最佳时间还有待进一步研究。

综上所述，NUC是HBV感染者临床常用药，一般用于CHB患者中，以恩替卡韦和替诺福韦酯应用最多，主要为单一给药，适当延长维持治疗是降低停药后CHB复发率的重要途径。