中性粒细胞与淋巴细胞比值对胃癌预后评估的研究进展

王春燕 综述 张 静 审校

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤。目前医疗技术水平不断提高，但胃癌术后复发及转移率仍较高，患者术后3年和5年生存率没有显著改善。术前分期对胃癌患者选择适合的治疗策略有很大影响，但仅靠临床分期无法准确预测患者的术后并发症和整体预后。因此，寻找可靠的预后标志物，预测高危患者的生存率及复发率，并制定个体化治疗策略是临床研究的重点[1，2]。近年来，相关研究已经证实炎性反应在肺癌、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等肿瘤发生发展中起重要作用[3]，炎性反应释放的炎性因子持续作用可引起细胞增殖、炎性细胞持续活化，引起正常细胞DNA的氧化损伤，最终导致肿瘤的发生。同时炎性细胞、肿瘤细胞和细胞外基质构成肿瘤发生发展的微环境，炎性反应通过和微环境的共同作用，进一步促进肿瘤细胞的增殖和侵袭性转移，因此炎性因子可作为评估肿瘤病情的标志物[4]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)是目前研究较多，也是比较常用的反映机体炎性反应的指标。基于上述内容，笔者对NLR在恶性肿瘤发生发展中的作用和近年来在胃癌预后评估的研究进展进行综述。

1 炎性细胞与胃癌

1.1 中性粒细胞绝对值与胃癌 成年人外周血中的中性粒细胞数量占白细胞总数的55%～70%，是数量最多的白细胞，在很多疾病的发生发展中有重要作用，如自身免疫系统疾病，慢性炎性反应性疾病、肿瘤等。中性粒细胞也与恶性肿瘤的发生密切相关，肿瘤中的慢性炎性反应会引起大量中性粒细胞的浸润。在肿瘤微环境中，中性粒细胞分为N1型、N2型、肿瘤相关型中性粒(tumor associated neutrophil, TAN)及分叶核髓系来源抑制性细胞(polymorphonuclear myeloid derived suppressor cell, PMN-MDSC)。肿瘤早期发挥作用的中性粒细胞主要为N1型，其通过分泌I型干扰素并激活NK细胞的IL-18使中性粒细胞发挥抗肿瘤的作用。在肿瘤发展的过程中N2型中性粒细胞不断增多，它不断分泌精氨酸酶和过氧化物酶等分子，抑制T细胞和NK细胞，发挥促进肿瘤发展的作用。中性粒细胞在肿瘤微环境中功能类型的转换依赖于肿瘤微环境，但具体机制尚不清楚。文献[5]研究发现，如果抑制TGF-β信号，就可增加N1型中性粒细胞，中性粒细胞还可通过下调肿瘤细胞中钙黏蛋白的表达，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。Deryugina等[6]研究发现，中性粒细胞可促使肿瘤细胞表达血管内皮生长因子促进血管生成，并且在肿瘤模型实验中利用药物抑制中性粒细胞向肿瘤组织部位浸润，可显著抑制肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤转移。肿瘤组织中性粒细胞浸润程度升高是多种肿瘤的不良预后因素[7-9]。Camso等[7]报道，胃癌组织中性粒细胞轻度浸润的女性患者比中高度浸润的患者病死率低39%，而男性患者病死率与中性粒细胞浸润程度无关。

Zhang等[10]发现，中性粒细胞与血管的相互作用可诱导上皮-间质转化，进而促进胃癌细胞的迁移和侵袭。Chen等[11]通过对260例胃癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，结果显示中性粒细胞升高的胃癌患者整体预后较差。治疗前中性粒细胞计数≤7.5×109/ L的胃癌患者总生存期较长。Zhao等[12]研究发现，肿瘤组织中高度浸润中性粒细胞对患者的预后有负性影响。王婷婷等[13]应用流式细胞术对42例胃癌患者的胃癌组织、癌旁组织、正常胃组织及外周血中中性粒细胞进行研究分析发现，胃癌患者外周血中性粒细胞数量较健康人群多。

1.2 淋巴细胞绝对值与胃癌 淋巴细胞是由淋巴器官产生的体积最小的白细胞，是机体免疫应答功能的重要细胞成分，参与细胞免疫和体液免疫的各个环节。淋巴细胞根据其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞，其中T淋巴细胞可以直接杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖与扩散。但随着疾病的发展，释放的肿瘤因子可抑制淋巴细胞的生成，影响其杀伤能力，最终引起细胞免疫水平降低[14]。文献[15]研究表明，机体对肿瘤细胞的免疫监视作用依赖于外周血中淋巴细胞对肿瘤和周围组织的浸润，淋巴细胞绝对值的升高对机体肿瘤细胞的清除是一个保护性因素。淋巴细胞绝对值升高提示胃癌患者预后良好[16]。Feng等[17]通过对3243例胃癌患者回顾性分析，表明淋巴细胞绝对值的减少是患者的预后独立危险因素，术前淋巴细胞绝对值减少的患者其TNM 分期较晚、病理分型相对较差, 总生存期明显缩短。因此检测外周血淋巴细胞绝对值水平，可直接反映患者体内免疫水平及肿瘤发生发展的情况，淋巴细胞被认为是一项有效诊断筛查肿瘤并预测肿瘤预后转归的指标[14]。

2 NLR与胃癌的关系

2.1 NLR与肿瘤分化 肿瘤组织病理分化程度是决定胃癌预后的重要因素，不同病理分化程度的患者生物学行为、流行病学、临床表现及预后等均有所不同，因此术前准确评估病理分化程度对治疗与预后有重要的指导意义。Jiang 等[18]发现，NLR与患者病理分化程度没有相关性。Cho 等[19]对268例胃癌患者进行NLR与胃癌分化程度相关性分析，得出了同样的结论。贾静等[20]对434例胃癌患者、342例慢性萎缩性胃炎患者和309例健康人进行对比分析，结果显示胃癌患者外周血NLR中位数显著高于慢性萎缩性胃炎及健康人，且Kruskal-Wallis相关分析显示， NLR值随着病理分期的进展逐步升高，但与肿瘤分化程度和肿瘤生长部位无显著相关。目前，关于NLR与胃癌肿瘤组织分化程度是否存在关联还没有肯定结论。

2.2 NLR与TNM分期 不同分期胃癌的整体治疗方案不同，因此准确的分期对胃癌患者选择最佳治疗方案有重要意义。NLR与胃癌患者分期有关，高NLR患者分期均较晚[17]，且高NLR胃癌患者发生淋巴结转移的可能性为低NLR患者的1.7倍[21]。邓显伦等[22]对315例胃癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，其中发生淋巴结转移231例，多因素Logistic回归分析表明，术前NLR可预测术后患者淋巴结是否发生转移。贾静等[20]多因素回归分析结果也表明NLR是肿瘤病理分期和T分期的独立相关因素，ROC曲线分析显示NLR对术前预判胃癌T分期有重要指导意义。

2.3 NLR与疗效 目前，早期胃癌临床治疗以手术为主， NLR对进展期或复发采用化疗或放化疗的患者预后也有指导意义。郭旭利等[23]对进展期采用化疗的118例胃癌患者进行回顾性分析，以NLR=3为临界值，比较两组化疗疗效， 结果表明A组(NLR<3)有效率为64．41%，显著高于B组(NLR≥3)的37．29%，两组TNM分期、有无淋巴结转移比较差异有统计学意义。Hirahara 等[24]研究表明，对不符合手术切除的晚期及复发性胃癌，NLR可预测其放化疗的治疗反应，NLR低的患者对治疗反应较好。

2.4 NLR与胃癌的生存 Hsu等[25]发现，高NLR组与低NLR组比较，总体生存率明显降低，且多变量分析结果表明，NLR是胃癌患者生存的独立预后因素。Aldemir等[26]对103例原位癌患者进行分析发现，高NLR对患者的预后没有影响。Wang等[27]通过对三期并行胃切除术的324例胃癌患者研究发现，高NLR(NLR≥ 5)和低NLR(NLR<5)无病生存率、总生存期差异无统计学意义，进一步证实NLR对三期胃癌患者预后无指导价值。

3 展 望

目前，NLR对胃癌的病理分化程度、肿瘤分期、预后判断等方面的价值已受到重视，并初步显现其意义。炎性反应指标NLR获取简单方便,随着肿瘤细胞不断扩增,其产生的炎性因子和趋化因子也会发生变化，因此NLR的检测应结合临床，动态和规律地进行。随着医疗技术的发展和对炎性反应指标的深入研究，NLR在胃癌预后中价值将越来越大。虽然大量的研究已经证实NLR对胃癌患者的总体生存期和无病生存率有预测作用，但尚未应用到临床，因为研究NLR的临界值尚不一致，且纳入的患者临床和病理特征差异较大，因此仍需要更多更完善的研究群体，通过精确的临床研究去证实NLR在胃癌患者中预后指导价值。