慢性肾小管间质肾病辨证治疗思路与方法*

徐 薇,于小勇,毛加荣,程小红

陕西省中医医院肾病科(西安 710003)

肾小管与肾间质在结构和功能上密切联系，当各种原因导致肾小管弥漫萎缩、肾间质弥漫纤维化为突出病理改变，难以明确其病变先后顺序、无法鉴别两者的因果关系时，称为慢性肾小管间质肾炎或慢性肾小管间质肾病。常见原因为长期使用药物(包括中药)、重金属中毒、反复尿路感染、尿路梗阻，以及干燥综合征等自身免疫性疾病、高尿酸血症等代谢性疾病、高血压导致的缺血性肾损害等[1]。相对于肾小球硬化病变而言，慢性肾小管间质肾病突出的病理改变——肾小管萎缩、肾间质纤维化更易导致终末期肾病的发生[2]，而且是所有慢性进行性肾脏疾病进展直至进入终末期的共同病理学特征[3]。本病临床以肾小管功能障碍为主要表现[4]，常因起病隐匿而失治或误治，多发展为终末期肾病。关于本病的治疗，现代医学常规给予停用相关药物、清除感染灶、解除尿路梗阻等措施以祛除病因；原因不明者，予纠正酸碱失衡及肾性贫血、控制高血压等对症处理；对于免疫因素导致者，试用小剂量、短疗程的免疫抑制剂；不论何种原因，均可予ACEI或ARB类药物以抑制肾间质纤维化的发展[5]。但目前疗法疗效有限，尚无有效的治疗手段和药物。中医治疗本病以辨证论治为基本原则，多从脾肾两虚、肝肾气阴两虚、气滞血瘀入手，以健脾益气、补益肝肾、活血化瘀通络立法施治[6]。由于早期临床表现较轻而病理改变较重，晚期临床表现明显而肾脏局部的病理改变常不可逆转，依据临床症状进行辨证论治对改善症状有一定疗效，而肾间质纤维化病变常持续进展。我们开展了依据临床表现进行整体辨证、根据病理改变进行微观辨证的中西医结合防治思路与方法研究，现将目前认识与体会作以总结。

1 从临床表现入手，“整体辨证”为主导

慢性肾小管间质肾病的临床表现常因不同病因、不同肾小管受累部位而各异[4]，多见肾小管酸中毒、电解质紊乱、肾性贫血及肾性骨病等表现，夜尿增多或多尿、腰膝酸软、倦怠乏力、头晕恶心、食欲减退、骨骼疼痛等是常见临床症状。运用阴阳五行学说、脏腑经络及气血津液理论、病因学说等中医理论对临床症状和体征进行分析、综合、归纳，明确病因、病性、病位和邪正盛衰等关系，从而确定相应的治疗法则即辨证论治，是中医学的基本特点之一。根据中医病因学说及发病原理分析本病的临床症状表现及病变过程特征，本病属中医“水肿”、“虚劳”、“肾劳”、“腰痛”范畴[7]，病之根本在肾，肾气虚是本病的核心而且贯穿始末，随着病变的进展常牵及于脾。肾为先天之本，封藏之官，封藏失司，摄纳失固，则夜尿增多，小便清长；肾气不足，肾虚髓亏，骨失滋养，常见腰膝酸软、骨骼疼痛；久病及脾，脾失健运，多见食欲减退；精微气血化生无源，四肢肌肉失于濡养则倦怠乏力；后天不能充养先天，临床表现为虚、损、劳、衰不断加重的过程和趋势。脾肾气虚，阴精化生不足或外泄过度，呈现气阴两虚之证。如初病失治或病久不癒，精血不能化生，肾精失于固藏，肾之元阳无根，脾之温煦无源，脾肾阳虚，进一步加重气血化生不足、精微固摄失司的病理状态，导致病情进展。临床所见，脾肾气虚、气阴两虚和肾阳虚衰为常见本虚证候，健脾益肾、益气养阴、温肾助阳为常用的治本之法。病变过程中可见脾肾气虚、气阴两虚向脾肾阳虚转化的趋势[8]，常现本虚标实特点，标实多为湿、痰、瘀兼挟为患，在本虚的同时兼见寒湿困脾、中焦湿热、痰瘀互结证候，在掌握标本缓急的前提下，治疗本虚之法常与健脾化湿、清热利湿、活血散结之法同用。

2 以病理改变为切入点，“微观辨证”为补充

当患者存在导致本病的原因，出现夜尿增多、禁水12 h尿渗透压降低、少量尿蛋白(通常尿蛋白定量<1.5/g/24h)、空腹血糖正常而尿糖阳性、血肌酐升高而无明显水肿，与血肌酐升高程度不成比例的贫血表现时，应考虑慢性肾小管间质肾病的诊断,确诊有赖于肾活检病理检查，显微镜下所见的肾小管弥漫萎缩和肾间质纤维化等病理改变是确诊本病的主要依据[4]。各种致病因素作用于肾脏间质和肾小管后，肾间质细胞在血小板源性生长因子(FDGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及结缔组织生长因子(CTGF)等促纤维化因子作用下，成纤维细胞增殖活化为肌成纤维细胞并产生大量的细胞外基质[9]；在TGF-β1、FDGF、CTGF等因子诱导下，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化为肌成纤维细胞[10-12]；肾小管上皮细胞的损伤和肾小管基底膜的破坏在肾小管上皮细胞转分化过程中具有重要作用，最终导致细胞外基质的合成和降解失调而发生肾脏间质纤维化[13]。肾间质内成纤维细胞、肌成纤维细胞增殖及细胞外基质的过度积聚，构成肾脏间质纤维化的特征性表现。有效阻抑肾间质纤维化过程的发展，才能有效阻止本病的进展与肾功能的恶化。

由于本病起病隐匿，早期临床表现较轻，全身表现与肾脏局部病变的严重程度不一致，甚至无临床表现时肾脏局部的病理改变已很严重，或患者出现全身表现时，肾脏病变已近晚期，中医四诊方法所收集的资料难以准确反映疾病的内在变化与本质，在一定程度上影响了中医早期介入治疗的时机，以致于中医治疗的优势不能充分发挥与体现。在肾活检病理检查广泛开展的今天，将显微镜下病理改变作为中医望诊的客观依据，运用中医理论分析、认识肾脏病理改变，同时利用现代科技手段丰富和发展中医药学，符合中医学发展的规律[14]。

运用中医病因学说分析本病的病理改变发现，肾小管萎缩、肾间质纤维化的病变性质为慢性病理改变，其迁延、难愈的病理过程类似于中医痰、湿“重浊”、“黏滞”的致病特性；肾间质瘢痕形成所表现的形态表象，具有固定不移、缠绵不愈的特点，与中医“癥积”之“不动”、“难破”特征相似，表现出“瘀血”既是病理产物、又是致病因素的致病性质；随着病程的进展，肾小管间质病变进一步加重，肾小球、小动脉病变及其功能改变相继出现，常见贫血、电解质紊乱、酸中毒等多系统损害症状，“怪病多痰”征象更加明显。因此，本病肾脏局部的病理改变过程，常表现为“湿”、“痰”、瘀”的致病特征和互结为患的特点。从肾脏间质纤维化病变的微观角度进行辨证施治已受到同行学者的广泛关注，有研究认为肾脏间质纤维化是发生在肾脏的微型癥瘕，在促纤维因子作用下肾小管上皮细胞转分化等途径而形成的肾脏间质成纤维细胞增殖和表型变化、细胞外基质过度堆积等改变，是肾络微型癥瘕形成的过程，细胞外基质过度堆积与中医痰瘀阻结类似,是肾络微型癥瘕形成的关键因素[15]。关于癥瘕的治疗,吴昆《医方考》指出“古方有用曲、柏者,化水谷也……用三棱、鳖甲者,支癥瘕也……用水蛭、虻虫者,攻血块也”，何梦瑶《医碥》用“莪术、三棱、鳖甲,专治积聚”，故消癥散结法是治疗肾间质纤维化值得重视的方法，有学者强调化瘀通络、消癥散结应贯穿肾脏疾病治疗的始终[15-16]。

3 “整体辨证”与“微观辨证”有机结合，把握病变过程与本质

发生慢性肾小管间质肾病时，近端肾小管损伤出现空腹血糖正常的尿糖及近端肾小管性酸中毒，髓襻损害表现为夜尿增多和多尿，远端肾小管损害可见肾小管性酸中毒和钠、钾等电解质代谢紊乱、肾性骨病，肾间质纤维化程度加重后常见贫血。因此，肾小管萎缩、肾脏间质纤维化等病理改变是本病临床表现的结构基础。辨证论治是中医诊断和治疗疾病的灵魂与精髓，本病的中医诊断与治疗亦必须以辨证为基础，将四诊方法获取的临床症状表现、体征、舌象、脉象等资料，以中医理论进行综合、分析，确定病位、病性和兼挟证候及邪正关系，从而确立相应的治疗方法。由于肾脏局部的病理改变及严重程度是疾病进展的关键环节，而四诊方法无法获得肾脏局部病理改变的相关信息，故根据四诊资料进行的整体辨证存在一定局限性。如能将“整体辨证”与“微观辨病”有机结合而确立治疗法则，把微观辨证作为整体辨证的有益补充，既体现“同病异治”的整体观，又把现代科技手段为我所用，更加全面、更加精准地把握病变过程与本质。在本病早期临床表现不明显、存在无证可辨困惑时，把显微镜下病理改变作为中医望诊的延伸，以微观辨证方法为主，使中医辨治及早介入，阻止疾病发展；临床表现轻微，仅以夜尿增多、腰膝酸软为主要表现时，在整体辨证基础上，把以显微镜下病理改变为依据的微观辨证作为主要参考；当临床表现明显时，以整体辨证为主导，以微观辨证为补充，既重视内在功能变化而“形于外”的全身表现的辨治，亦直接针对疾病进展的内在结构形态改变而进行治疗。我们以整体辨证与微观辨证有机结合诊疗肾脏疾病，根据临床表现予以“健脾益肾”，针对病理改变予以“化瘀散结”，研制的“肾复康Ⅱ号胶囊”制剂经临床观察和大量实验研究，显示出较好的抗肾脏间质纤维化作用[17-20]。

4 汲取与利用现代研究成果，提高临床疗效

针对慢性肾小管间质肾病的病理改变，中、西医肾病学者进行了大量的相关研究。红景天、大黄、丹参、三七、川芎、冬虫夏草等单味中药具有防治肾脏间质纤维化作用； 146 味中药具有对抗肾脏间质纤维化作用，其中以大黄、黄芪、川芎、当归、丹参、水蛭等为核心处方药物。临床和实验研究均证实部分单味中药及其提取物可防治肾间质纤维化，其作用机制多通过抑制细胞基质的过度沉积和调控相关因子表达而直接发挥抗纤维化作用，或通过对抗慢性缺氧与氧化应激、干预炎症损伤、抑制肾脏固有细胞凋亡等途径抑制肾脏间质纤维化发生,如姜黄素通过减少炎症相关因子表达、诱导抗炎因子产生、减少细胞外基质过量沉积和抑制肾小管上皮细胞转分化而发挥抗纤维化作用，丹参多酚酸盐可通过多种机制延缓肾功能减退；许多中药复方也有显著的抗肾脏间质纤维化作用，中药成分及中药配伍后通过多靶点作用于肾脏间质纤维化的多个环节而发挥抗纤维化作用。在辨证论治基础上，根据中药的四性五味与功能，结合患者的不同证候，选用具有抗肾脏间质纤维化作用的单味中药提取物制剂长期使用，如冬虫夏草菌丝制剂—百令胶囊、金水宝胶囊等已广泛应用于肺肾气虚证；或在辨证处方中有针对性地配伍具有抗肾脏间质纤维化作用的中药，如冬虫夏草“功与人参同”(《本草纲目拾遗》)，常伍用于益气温阳复方中，三七、丹参功擅活血化瘀，常伍用于活血化瘀类复方中。对于中药复方研究成果，可将辨证论治原则指导下的组方与功能相近、具有抗肾脏间质纤维化作用的复方合用。单味中药及复方抗肾脏间质纤维化研究，多针对肾脏局部的病理改变而言，在中医药理论指导下汲取与利用现代研究成果，是整体辨证与微观辨证有机结合的又一体现。

临床表现轻、病理改变重是慢性肾小管间质肾病的临床病理特点。运用传统四诊方法进行整体辨证，运用中医理论分析、认识肾脏局部的病理改变而进行微观辨证，“辨证”与“辨病”并重，同时汲取与利用现代研究成果，既体现祖国医学“辨证论治”精髓，又针对本病发展的关键环节进行治疗，是提高本病临床疗效的途径之一。