纳武单抗治疗晚期肾癌的研究进展

张明津 付伟金

广西医科大学第一附属医院泌尿外科（南宁530022）

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的3%，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是其最常见病理类型［1］。2020年美国预计新发RCC患者73 750例，死亡患者14 830例［2］。早期或局限性RCC患者通过手术获得治愈，晚期或转移性患者治疗主要以TKIs如舒尼替尼等［3］和mTOR抑制剂如依维莫司等［4］靶向药物为主。虽然靶向药物使部分患者的PFS和OS获得改善，但最终产生的耐药性和TRAEs常常导致治疗中断，从而限制了靶向药物的临床疗效［5］。

随着人们对RCC发病机制和对免疫系统认识的提高，程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡受体配体-1（PD-L1）信号通路逐渐成为研究的热点［6］。近年以PD-1抑制剂纳武单抗为代表的ICIs治疗晚期RCC获得初步成功；与常规靶向药物相比，纳武单抗显著提高了晚期RCC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和OS，且TRAEs的发生率低于靶向药物［5］。纳武单抗的良好临床疗效极大推动了ICIs在晚期RCC治疗领域的发展，随着临床研究的不断推进，ICIs已成为治疗晚期RCC的重要方式，2015年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准纳武单抗单药用于晚期RCC二线治疗，标志着晚期RCC单一靶向治疗局面被彻底打破。纳武单抗作为研究最早和最成熟的ICIs之一，表现出较好的抗肿瘤前景，本文就纳武单抗在晚期RCC治疗中的进展作一综述。

1 药物机制及临床应用

PD-1/PD-L1是免疫检查点的重要信号通路，在肿瘤免疫调节方面发挥重要作用，从而成为肿瘤免疫治疗研究的热点［7］。PD-1主要表达在活化的T细胞表面，在机体免疫调节中发挥重要作用，正常机体中PD-1对T细胞的增殖起负性调控作用；PD-L1在各种肿瘤细胞上高选择性表达并参与肿瘤相关的免疫反应，肿瘤细胞表达的PD-L1可与活化T细胞表面PD-1结合，抑制T细胞免疫功能，使肿瘤细胞逃避免疫应答［8］。使用PD-1或PD-L1抑制剂能够解除肿瘤对免疫细胞的抑制，促进抗肿瘤记忆T细胞的产生，恢复免疫系统抗肿瘤能力。

纳武单抗是一种抗PD-1完全人源化单克隆抗体，具有独特的免疫调节活性，能选择性阻断PD-1与其配体PD-L1介导的免疫抑制反应，使T细胞继续活化和增殖，恢复机体抗肿瘤免疫应答能力，增强抗肿瘤反应，从而抑制肿瘤生长［5］。纳武单抗在治疗多种实体肿瘤临床试验中取得良好临床疗效，2014-2015年FDA分别批准纳武单抗用于治疗晚期黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌［9-10］。

2 纳武单抗单药治疗晚期RCC

2010年BRAHMER等［11］首次报告了纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究结果。入组39例晚期恶性肿瘤中包括1例全身转移RCC患者（纵膈淋巴结、肩胛骨、胰腺转移等），在接受10 mg/kg纳武单抗3个疗程治疗后，获得部分缓解（partial response，PR），疗效持续16个月。该研究结果首次证实了纳武单抗对晚期RCC具有抗肿瘤作用，为其在晚期RCC的临床应用拉开了序幕。

2015年MCDERMOTT等［12］在纳武单抗治疗实体恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究中，将34例晚期RCC患者随机分为纳武单抗1.0 mg/kg组（n = 18）和10.0 mg/kg组（n = 16）。患者每2周静脉注射给药1次，8周为1疗程，直到疾病进展或获得完全缓解（complete response，CR）。结果显示两组患者共获得29.4%的ORR，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为12.9个月。两组患者的中位OS为22.4个月，中位PFS为7.3个月，免疫相关不良事件（immune related adverse events，IRAEs）发生率为85.3%，其中3/4级IRAEs为17.6%。该试验提示两种剂量纳武单抗治疗晚期RCC疗效相当，患者OS和ORR可获益。

MOTZER等［13］进行纳武单抗单药治疗晚期RCC单盲、随机、多中心Ⅱ期临床研究（CheckMate-010），将168例既往接受过靶向药物治疗的晚期或转移性ccRCC患者随机分为纳武单抗0.3 mg/kg组（n =60）、2.0 mg/kg组（n=54）和10.0 mg/kg组（n=54）。患者每3周静脉注射给药1次，直到疾病进展或出现不可耐受的IRAEs；主要指标是比较各组的PFS，评估是否存在剂量-反应关系。数据显示0.3 mg/kg组、2.0 mg/kg组、10.0 mg/kg组中位PFS分别为2.7、4.0、4.2个月，差异无统计学意义（P ＞0.05）；各组ORR分别为20%、22%、20%，差异无统计学意义（P ＞0.05）。接受至少24个月随访后，各组患者中位OS分别为18.2、25.5、24.7个月。各组IRAEs发生率相近，分别为75%、67%、78%；3/4级IRAEs发生率分别为5%、17%、13%。该研究提示不同纳武单抗剂量与PFS均存在相关性，均显示出纳武单抗具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性；再加上对Ⅰ期临床试验安全性和有效性的分析［12］，选择3 mg/kg，每2周静脉注射给药1次作为纳武单抗单药临床给药方案。

基于CheckMate-010研究的良好结果，MOTZER等［14］进行了纳武单抗对比依维莫司二线治疗晚期RCC疗效的随机、开放Ⅲ期临床研究（Check Mate-025）。他们将821例既往接受过靶向药物治疗的晚期ccRCC患者，随机分为纳武单抗组（n=410）和依维莫司组（n = 411）。纳武单抗组按3 mg/kg给药，依维莫司组按10 mg/d给药。主要评价指标为OS，次要评价指标包括ORR、PFS、安全性等；用药直到疾病进展或出现不可耐受的TRAEs。结果显示纳武单抗组和依维莫司组ORR为25%和5%，差异有统计学意义（P ＜0.001），PR为24.0%和5.0%；中位OS为25.0、19.6个月，差异有统计学意义（P ＜0.05）；PFS分别为4.6、4.4个月，差异无统计学意义（P ＞0.05）。纳武单抗组TRAEs发生率略低于依维莫司组（79%和88%），但3/4级TRAEs发生率纳武单抗组（19%）明显低于依维莫司组（37%）差异有统计学意义，停药发生率纳武单抗组（8%）也低于依维莫司组（13%）差异有统计学意义。Check-Mate-025研究结果提示，与依维莫司相比，纳武单抗可显著延长患者的OS和ORR。鉴于纳武单抗在上述临床试验中的良好疗效，FDA于2015年11月正式批准纳武单抗单药用于晚期RCC二线治疗。

3 纳武单抗联合靶向药物或ICIs 治疗晚期RCC

TKIs等靶向药物不仅具有抗血管生成效应，在抑制性肿瘤免疫微环境中也发挥积极的免疫调节作用，如舒尼替尼可减少髓源性抑制细胞的积聚，逆转晚期RCC肿瘤对T细胞的抑制作用［15］，这提示ICIs联合TKIs可能具有协同作用。

为探讨纳武单抗与TKIs如舒尼替尼或帕唑帕尼联合治疗是否可提高晚期RCC患者的临床疗效以及ICIs联合TKIs的安全性，2017年AMIN等［16］在Ⅰ期临床研究（CheckMate-016）中，将晚期RCC患者分为纳武单抗联合舒尼替尼（N+S组，n = 33）和纳武单抗联合帕唑帕尼（N+P组，n = 20）治疗，用药直到疾病进展或出现不可耐受的TRAEs。研究结果显示，N+S组和N+P组的ORR分别为54.5%和45.0%；PR分别为48.5%和45.0%；中位DOR分别为60.2、30.1周；中位PFS分别为12.7、7.2个月；中位OS分别为没有达到和27.9个月。两组3/4级TRAEs发生率分别高达82%和70%，差异有统计学意义，因TRAEs导致的停药率分别为39.4%和25.0%，差异有统计学意义。与之前使用纳武单抗、舒尼替尼或帕唑帕尼单药治疗相比，两组3/4级TRAEs发生率和停药率均更高，差异有统计学意义。虽然联合治疗TRAEs发生率高，但在中、低危患者中仍取得了比单药治疗更持久的缓解和更高的ORR。

此外，多种ICIs联合TKIs方案治疗晚期RCC较单药治疗也取得更高的ORR和安全性，推动ICIs联合TKIs方案写入临床指南［17-19］。

伊匹单抗是一种抗人细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）完全人源化单克隆抗体，CTLA-4是最常见的免疫检查点受体之一，在T细胞表面高度表达并能抑制T细胞的活性。伊匹单抗作为第一个进入临床应用的ICIs，能够与CTLA-4结合激发肿瘤特异性T细胞活性，发挥抗肿瘤效果［20］。由于纳武单抗与伊匹单抗在抗T细胞失活免疫机制上具有互补性，纳武单抗+伊匹单抗双免疫联合治疗多种类型肿瘤如晚期黑色素瘤已表现出良好的临床疗效，获得比单药治疗更高的缓解率［21-22］。

HAMMERS等［23］探讨纳武单抗+伊匹单抗双免疫联合治疗晚期或转移性RCC的Ⅰ期临床研究（CheckMate-016）疗效。该试验入组患者首先接受纳武单抗+伊匹单抗联合治疗，每3周1次，共4次（诱导阶段）；然后纳武单抗单药治疗（维持阶段）。诱导阶段设置三种给药组：纳武单抗1 mg/kg+伊匹单抗3 mg/kg（N1I3组）、纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1 mg/kg（N3I1组）和纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗3 mg/kg（N3I3组）。试验中，N3I3组由于药物毒性过大而终止，另外两组各入组47例患者。经过中位随访时间为22.3个月的随访，N3I1组和N1I3组已确认的ORR均为40.4%，PR分别为29.8%和40.4%；中位PFS分别为7.7、9.4个月；中位OS分别为没有达到和32.6个月。两组12、24个月的OS率分别为81%、67%和85%、70%。虽然两组均体现出显著的抗肿瘤活性，但N3I1组3/4级TRAEs发生率明显低于N1I3组（38.3%和61.7%），差异有统计学意义，安全性更高，使N3I1组方案获得临床认可。

2019年MOTZER等［24］报告了随机、开放Ⅲ期临床试验（CheckMate-214）的研究结果，该临床试验评估纳武单抗+伊匹单抗双免疫治疗（联合治疗组）对比舒尼替尼治疗（单药组）在晚期RCC一线治疗中的疗效。入组患者根据国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险评分分为低、中、高危组。患者随机分为1∶1的两组，联合组（n = 550）首先接受N3I1方案诱导阶段治疗，然后纳武单抗维持阶段治疗；单药组（n = 546）接受舒尼替尼50 mg/d治疗（连续4周，停2周，6周为一周期）。用药直到疾病进展或出现不可耐受的TRAEs，该试验主要评价指标为每组中、高危患者（联合治疗组n=425，单药组n = 422）的OS、PFS以及ORR。中位随访32.4个月，联合治疗组和单药组的中位OS分别为没有达到和26.6个月，差异有统计学意义（P ＜0.001）；30个月的OS率分别为60%和47%；中位PFS分别为8.2个月和8.3个月，差异有统计学意义（P ＜0.05）；ORR分别为42%和29%，差异有统计学意义（P ＜0.05），PR分别为31.0%和28.0%差异无统计学意义。虽然两组TRAEs发生率均较高，分别为94%和97%。但联合组3/4级TRAEs发生率（47%）明显低于单药组（64%）。

鉴于纳武单抗+伊匹单抗双免疫联合治疗的良好疗效，2019年NCCN肾癌诊疗指南推荐纳武单抗+伊匹单抗双免疫联合治疗作为晚期RCC患者（尤其是中、高危患者）的一线治疗方案。

4 纳武单抗免疫相关不良事件

应用ICIs会产生免疫介导的内分泌疾病、结肠炎、肝炎和皮疹等副作用，称为IRAEs［25］。这种副作用通常症状较轻，大部分发生于治疗早期［26］；但也可能会产生严重的IRAEs，如肺炎、心肌炎等［27］。纳武单抗最常见IRAEs是疲倦，其次是胃肠道反应，瘙痒和皮疹［28］。CheckMate-025研究中纳武单抗组IRAEs以疲倦（33%）、恶心（14%）、瘙痒（14%）等多见；其中3/4级IRAEs主要表现为疲倦（3%）等；依维莫司组TRAEs以疲倦（34%）、口腔炎（30%）、贫血（27%）等为主；其中3/4级TRAEs主要表现为贫血（8%）等［14］。而Checkmate-214研究中双免疫联合治疗组IRAEs以疲倦（38%）、瘙痒（29%）、腹泻（28%）等为主；其中3/4级IRAEs主要表现为脂肪酶升高（10%）等；舒尼替尼组TRAEs以腹泻（53%）、疲劳（50%）、高血压（41%）等为主；其中3/4级TRAEs主要表现为高血压（17%）等［24］。

上述临床研究中，纳武单抗单药治疗以及双免疫联合治疗的安全性明显高于常规靶向药物治疗，但IRAEs的发生率仍较高且具有不确定性。使用ICIs治疗需要对IRAEs的潜伏症状保持警惕，同时严密监测血常规、肝、肾和甲状腺功能等，迅速识别并处理可能产生的IRAEs。轻症IRAEs可密切观察，重症者需及时停药、咨询专科医生进行评估并使用糖皮质激素进行治疗［29］。

5 存在问题

但临床应用纳武单抗治疗晚期RCC目前还存在如下问题：（1）作为晚期RCC的标准治疗，无论是纳武单抗单药治疗、纳武单抗联合伊匹单抗双免疫治疗等应用晚期RCC取得初步成功，但如何实现个体化治疗，如何优化选择治疗方案，仍需要进一步研究。（2）无论纳武单抗单药治疗还是联合治疗，虽然疗效显著，但部分患者IRAEs症状明显，导致治疗中断，因此在治疗前如何预测患者治疗ICIs可能发生的药物毒性，即实现用药个体化，仍有待进一步研究。（3）目前接受ICIs治疗为晚期RCC患者，延长OS和提高生活质量是治疗目标。而部分RCC患者无论对纳武单抗单药或联合治疗均无效，存在低缓解率。如果治疗前能够预测ICIs对患者有效性，就可以提高晚期RCC患者疗效，减少药物毒性。但目前尚无预测ICIs治疗RCC患者疗效的生物标记物。有研究报道PD-L1可用于预测治疗前RCC患者的疗效，但相关临床研究结果还存在矛盾［13-14，24］，因此预测ICIs治疗晚期RCC疗效的标记物，仍有待进一步研究。（4）无论纳武单抗单药或是联合治疗的临床研究主要是治疗ccRCC，而对于晚期非ccRCC如肾乳头状细胞癌、肾嫌色细胞癌等，很少涉及临床研究，因此无法评估纳武单抗治疗非ccRCC是否有效。因此还需进行包括纳武单抗在内的多种ICIs治疗晚期非ccRCC的多中心，随机，临床对照研究，以探讨ICIs治疗在非ccRCC治疗中的临床有效性。

6 展望

随着ICIs的出现，晚期RCC治疗方案发生了革命性的变化。纳武单抗是第一个被批准用于晚期RCC治疗的ICIs药物，目前NCCN肾癌诊疗指南已推荐纳武单抗+伊匹单抗双免疫联合治疗用于晚期RCC的一线治疗，纳武单抗单药用于二线治疗，宣告晚期RCC进入ICIs治疗时代。相信随着对免疫治疗机制的深入了解，随着精准医学和个体化诊疗理念的进一步深入，将有助力于临床医生选择合适的治疗人群及合适的免疫治疗方案，纳武单抗将在晚期RCC治疗中发挥更大的作用。