连续性肾脏替代治疗在脓毒症救治中的应用进展

林新强 陈利群

重庆医科大学附属第一医院肾脏内科（重庆400016）

脓毒症（sepsis）被定义为宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，其发病机制尚未明确，但目前普遍认为与病原体（细菌、真菌、病毒或不典型病原体）侵入体内后激活免疫系统所产生的各种促炎、抗炎介质及细胞因子［如白介素（interleukin，IL）家族、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族］等有着十分密切的关系［1-2］，这些炎症介质和细胞因子大量进入循环导致“炎症风暴”，造成各个系统和器官受损和机体免疫功能紊乱［3］，甚至脓毒性休克（septic shock）、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），其致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生率在50%左右［4］，脓毒症在ICU病死率为25.8%，院内病死率为35.3%，显著高于非脓毒症患者［5］。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）包括连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（continuousveno-venous hemodialysis，CVVHD）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等。1995年在美国圣地亚哥举办的第一届CRRT国际性学术会议上，CRRT首次被定义为“采用每天持续24 h或接近24 h的一种长时间的、连续性的体外血液净化治疗来替代受损的肾脏功能”，主要通过对流、超滤、弥散、吸附原理，缓慢并连续地清除患者体内超负荷的水分及有害溶质。此后，CRRT在全球范围内开始大规模用于临床实践，并发展出包括血浆置换（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）、配对血浆滤过吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA）等更多更前沿的治疗方式，各种血滤器和膜材也不断推陈出新［6］。近年来许多研究表明CRRT治疗能改善脓毒症患者症状，缩短住院时间和治疗费用，提高患者生存率，其在救治危重症患者中扮演了重要的角色［7-9］。本文就CRRT各种治疗模式及相关血滤器和膜材在脓毒症救治中的应用进展做一综述。

1 脓毒症患者启动CRRT 的时机

尽管国际上对于AKI患者何时启动CRRT已有明确指导［10］，但对于脓毒症患者目前尚无统一标准。研究表明早期启动CRRT对患者获益更加明显［11］。对比晚期启动CRRT，早期启动CRRT可以显著降低28 d死亡率［12］。中国的血液净化专家共识［13］认为对于包括脓毒症在内的危重症患者，只要存在药物治疗无效的水钠潴留、心力衰竭、肺水肿等并发症和严重的电解质、酸碱平衡紊乱，以及需要立即清除体内蓄积的毒素、炎症介质等危及生命的因素等，即可开始CRRT治疗，而且尽早启动CRRT的疗效优于晚期启动。

2 脓毒症患者的CRRT 模式

2.1 CVVH 和CVVHDF在临床上CVVH应用最为广泛，其主要通过对流清除溶质，而CVVHDF在对流的基础上结合弥散作用清除溶质，这可能对细胞因子这类中分子溶质有更好的清除率。冼凌军等［8］的研究证实了在脓毒症患者中应用CVVH，相较常规治疗的患者，其体内的IL-1β、IL-6、TNF-α、PCT、CRP水平均有显著下降，表明CVVH能有效地改善患者的炎症反应，从而可能控制炎症进展和减少器官功能损害。但PREMUZIC等［14］研究发现予CVVH和CVVHDF治疗脓毒症患者，两组间在改善患者预后方面没有显著性的差异。

2.2 HVHFHVHF是在CVVH的基础上，加快置换液的输入速度至50～70 mL/（kg·h）以上，并每日持续24 h。如果将置换液输入速度加快到100～120 mL/（kg·h），每次治疗持续4～8 h的治疗方式又被称为极高容量血液滤过。HVHF中加快的超滤速度被认为可以加强中分子溶质的清除能力，从而高效地清除炎症介质和细胞因子等有害溶质。BORTHWICK等［15］回顾了多篇相关文献后发现，对严重脓毒症或脓毒性休克患者应用HVHF是安全的，但只有极低质量证据表明其可以改善患者预后。ANKAWI等［16］回顾发现HVHF在改善血流动力学、减少住院天数及降低短期病死率等方面都没有显著的作用。目前临床上基本不再应用HVHF救治脓毒症。

2.3 血浆置换血浆置换最初用于中毒、自身免疫疾病、血液系统疾病及神经系统疾病等疾病的治疗，通过弃置包含有害的外源性病原体及其产物、内源性炎症介质和细胞因子的血浆，可能会对脓毒症患者有益。REEVES等［17］回顾了以往的研究发现用血浆置换治疗的严重脓毒症患者的生存率超过了70%，但在动物实验中却产生了矛盾的结果。RIMMER等［18］荟萃分析显示没有足够的证据推荐血浆置换作为脓毒症或脓毒性休克患者的辅助治疗。也有一项初步研究称脓毒症患者经血浆置换治疗后，血流动力明显改善，循环中IL-6、IL-8显著降低，但由于缺乏对照，无法显示患者的预后是否从中获益［19］，目前仍需要更为严格的随机对照试验来评估血浆置换的治疗效果。在临床决策中，大剂量血浆获取的不易有时限制了血浆置换的应用。

2.4 CPFACPFA是一个由血浆吸附和CRRT序贯组成的治疗模式，将患者的血液从体内引出，经过血浆过滤器将血浆和血细胞分离，血浆再通过一个吸附柱吸附有害溶质后再与血细胞重新混合成全血。相较于血浆置换，CPFA时血浆在吸附柱中非选择性地清除了多种脓毒症相关炎症介质和细胞因子后再进行序贯CRRT，减少了外源性血浆的消耗，并且可能会降低由异源性血浆输入导致的自身免疫激活的发生率［20］。较早的一项前瞻性研究认为CPFA使脓毒症患者得到血流动力学上的获益［21］。但LIVIGNI等［22］对比CPFA和标准化CRRT治疗的效果，在住院期间病死率、新发脏器功能衰竭和ICU停留时间这三个方面均未观察到差异，认为这可能与CPFA管路更容易凝血有关，但脓毒症患者往往合并严重的凝血功能障碍，有极高的出血风险，CPFA复杂的管路和滤器及吸附柱设计对抗凝方案提出了不小的挑战。另外，昂贵的治疗费用和对操作人员极高的要求也限制了CPFA在临床上的应用。

2.5 血液灌流血液灌流是将患者血液导出体外，流经有吸附作用的吸附柱，吸附血液中的中大分子有害溶质的一种血液净化方式。CVVHDF联合血液灌流治疗重症急性胰腺炎可以显著降低患者CRP水平至基线的60%，这可能归因于炎症介质和细胞因子的吸附。但也有研究显示使用传统的吸附柱（如树脂HA330等）治疗重症急性胰腺炎并不能改善患者预后［23］。

3 用于治疗脓毒症的CRRT相关血滤器及膜材

随着生物材料等相关技术的发展，以及对脓毒症认识的不断更新，一些生物相容性优秀，能吸附内毒素、炎症介质及细胞因子的吸附柱或血滤膜等逐渐用于救治脓毒症患者，明显改善脓毒症患者预后。

3.1 多粘菌素B（Polymyxin B，PMX）吸附柱革兰氏阴性（G-）菌感染患者较革兰氏阳性（G+）菌感染患者表现出更明显的严重脓毒症和脓毒性休克倾向［2］。内毒素作为G-菌的细胞壁成分，被认为是导致脓毒症瀑布式级联反应的始动因素。有研究［24］表明，抗菌药物多粘菌素B通过直接中和内毒素以及抑制IL-6和TNF-α的分泌从而减轻炎症反应。PMX吸附柱是将多粘菌素B固定在基本材料聚苯乙烯表面，血流通过时直接吸附内毒素从而发挥对脓毒症患者的治疗作用。自1997年在日本首次开展了PMX-DHP（多粘菌素B-直接血液灌流）技术用于脓毒症的治疗以来，PMX-DHP在日本被批准作为脓毒症的辅助治疗。TERAYAMA等［25］通过荟萃分析显示PMX-DHP对脓毒症患者降低病死率有益，而且病情越重的患者获益越明显。但也有一些多中心随机对照研究显示PMXDHP在改善血流动力和降低病死率方面未观察到显著获益［26-27］，所以需要更大样本量的多中心随机对照试验找到支持或反驳PMX-DHP对脓毒症患者治疗效果的证据。

3.2 Cytosorb 吸附柱Cytosorb吸附柱的主要材料是二乙烯苯，吸附柱中的二乙烯苯微粒可以吸附中分子量的溶质，因此Cytosorb对炎症介质和细胞因子的吸附作用十分明显。体外研究［28］发现Cytosorb对炎症介质和细胞因子的清除能力明显强于PMX吸附柱，但对内毒素几乎没有清除作用。Cytosorb对稳定血流动力和改善器官功能有一定作用［29-31］，仍然缺乏更为严谨的多中心大样本临床试验探究其对炎症介质和细胞因子的清除能力是否能有效应用于临床并因此获得更好的预后。

3.3 高截留（high cut-off，HCO）膜材HCO膜材较一般膜材有更大的孔径，其允许分子量最大约60 kDa的溶质通过并从血液中清除。大部分炎症介质和细胞因子分子量在其截留范围内，VILLA等［32］回顾了23篇关于HCO膜材的文章发现使用HCO膜材的血液净化治疗普遍降低了炎症介质和细胞因子（包括IL-4、IL-6、IL-1ra、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α等）的水平，并且与血流动力学改善、器官功能恢复和氧合提升有相关性。随后的一项回顾性病例对照研究显示，HCO膜材血液净化治疗可以降低感染G-菌的脓毒症伴急性肾损伤患者的ICU死亡率，但对于医院内死亡率却没有观察到相似的结果［33］。同时，HCO膜材的特性决定了其吸附后的膜表面会变得粗糙，或将更快地导致凝血从而减低滤器寿命，从而使其不能达到期望的治疗效果。

3.4 oXiris 膜材oXiris膜材是在AN69（丙烯和甲磺酸钠聚合物）膜表面采用多层线性结构的聚乙烯亚胺阳离子聚合物修饰处理，修饰处理后的膜材表面带有正电荷，通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素，同时AN69还可以吸附炎症介质和细胞因子，从而达到对脓毒症的治疗作用，且该膜材表面予以肝素预嫁接，拥有较好的生物相容性，并且可能更利于高出血风险患者的治疗。MALARD等［28］的体外研究比较了PMX吸附柱、Cytosorb吸附柱和oXiris膜材的性能，发现在120 min时oXiris膜材和PMX吸附柱有相似的内毒素清除率，并且都显著优于Cytosorb吸附柱；oXiris膜材和Cytosorb吸附柱的炎症介质和细胞因子的清除能力相近，并显著优于PMX吸附柱。BROMAN等［34］发现使用oXiris膜材的CRRT可以有效清除脓毒性休克相关急性肾衰竭患者循环中的内毒素、TNF-α、IL-6和IL-8，血流动力学的改善可能与之有关。研究［35-36］显示使用oXiris膜材的CRRT可以改善脓毒症患者器官功能并且提高血流动力学稳定性，但没有观察到对患者预后的获益。PADALA等［37］的研究显示使用新型膜材oXiris的CRRT可以降低新型冠状病毒肺炎患者的炎症标志物水平，并且一半以上的患者预后因此得到改善。目前还需要更大规模的临床研究继续探索其治疗效果与患者预后之间的关系。

4 总结和展望

脓毒症作为导致危重症患者死亡的重要原因，受到了医务人员和研究者越来越多的关注。本文回顾了应用CRRT救治脓毒症的一些传统的及近些年受到较多关注的方式方法，新型CRRT相关血滤器及膜材的应用可能是未来的趋势，其在高效清除导致炎症风暴的炎症介质和细胞因子、清除循环中有害溶质、稳定血流动力学和改善脏器功能等方面发挥着积极作用；但在安全性、经济效益及预后获益等方面仍有一定争议。随着对脓毒症发病机制认识的不断更新，以及生物材料技术的高速发展，高效、安全的CRRT配套血滤器及膜材可能代表着未来CRRT治疗脓毒症的发展方向。